抗癌效果倍增！NK细胞联合免疫治疗或成肺癌新选择！
近年来，肺癌发病率以7.5%的速度增长，成为最常见的恶性肿瘤，对人类健康构成严重威胁。约80%的肺恶性肿瘤为非小细胞肺癌，其5年生存率仅为15%。
关于免疫系统的调控对NSCLC患者的治疗益处的研究已有数十年。针对程序性细胞死亡1/程序性死亡配体1 (PD-1/PD-L1)抑制轴的免疫治疗在多种肿瘤的治疗中取得了惊人的效果。
帕博利珠单抗是一款具有代表性的PD-1抑制剂，目前在全球已经获批的肺癌适应症包括：转移性非鳞状细胞肺癌一线治疗、转移性肺鳞癌一线治疗、转移性非小细胞肺癌一线治疗以及经治的非小细胞肺癌。
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自然杀伤细胞(NK)是通过细胞因子和趋化因子的释放，对癌细胞具有杀伤活性的天然淋巴细胞。与其他抗癌免疫细胞相比，如细胞毒性T细胞或树突状细胞，NK细胞杀灭肿瘤和病毒感染细胞的作用更强、更有效。
它的激活不依赖于肿瘤细胞表面抗原，也不需要像T细胞一样，要经过免疫系统的抗原辨识反应才确定目标。NK细胞存在于全身血管，行使免疫监视功能，能在第一时间发现并启动免疫防御功能，迅速杀死病变、癌变的细胞，因此被医学界公认为抗癌第一道防线。
在之前的研究中，同种异体NK细胞对肿瘤生长有一定的抑制作用，此外，最近在几种癌症类型中也发现PD-L1在人NK细胞表达的证据。
鉴于这些研究的良好结果，研究人员进行了一项随机临床试验，目的是研究帕博利珠单抗联合NK细胞作为晚期NSCLC的二线或三线治疗的安全性和有效性。2020年2月，JCI杂志公布了这项研究的最新数据！
临床最终入组109名PD-L1表达阳性患者，所有患者随机分组，A组患者接受帕博利珠单抗联合1~3个疗程的同种异体NK细胞治疗【1个NK细胞治疗过程包含2个周期，在28天（即第12、13和14天为第一个周期；第26、27、28天为第二个周期）内共进行6次NK细胞输注】；B组患者在21天周期的第1天接受帕博利珠单抗（10mg/kg）的治疗，直到疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。
联合治疗后，A组患者的淋巴细胞，尤其是NK细胞的积累显著增加，且肿瘤标记物如癌胚抗原（CEA），细胞角蛋白19片段抗原21-1（Cyfra21-1）或碳水化合物抗原125（CA125）的水平明显降低。
试验结果表明，所有患者的客观反应率（ORR）为27.5%，两组患者（A组 VS B组）的ORR为36.4% VS 18.5%，所有反应均为部分反应（PR）。
图注：NK细胞联合K药治疗肺癌患者客观反应率数据
在数据截止时，A组患者的中位总生存期（OS）为15.5个月（图A），比B组患者更长。在所有亚组中均观察到接受联合治疗的益处（图B）。在PD-L1 表达为50％或更高的患者中，A组患者的中位OS为17.0个月，比B组患者的中位OS更长（图C）。此外，接受多疗程NK细胞输注的患者的中位OS明显长于仅接受单疗程NK细胞输注的患者（图D）。
图注：NK细胞联合K药治疗肺癌患者总生存期数据
A组患者的中位无进展生存期（PFS）为6.5个月（图A），优于B组患者。在所分析的所有亚组中，都始终观察到接受联合治疗的益处（图B）。PD-L1表达为50％或更高的A组患者的中位PFS为7.0个月，比相应的B组患者更长（图C）。但是，未能检测到接受单次NK细胞输注的患者与接受多次NK细胞输注的患者之间的中位PFS差异（图D）。
图注：NK细胞联合K药治疗肺癌患者无进展生存期数据
在整个试验过程中，治疗耐受性良好。先前的研究证实NK细胞输注没有严重的副作用，因此不良反应应归因于帕博利珠单抗。
所有不良反应均低于4级，其中2级不良反应占大多数。对症治疗后所有症状均缓解。在这项研究中，未观察到与帕博利珠单抗相关的4级不良反应。2名患者（1.8％）因不良反应停止了帕博利珠单抗治疗。
综上所述，这是目前所知的第一个研究帕博利珠单抗和NK细胞输注联合使用的安全性和有效性的临床试验。帕博利珠单抗联合NK细胞提高了先前接受过治疗的PD-L1阳性晚期NSCLC患者的生存率。
研究结果表明，将抗PD-1或抗PD-L1抗体与NK细胞联合使用可增强抗肿瘤作用，并为先前接受过治疗的PD-L1阳性晚期非小细胞肺癌患者提供潜在的治疗策略。
参考资料：
https://www.jci.org
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