斯坦福大学：接受质子治疗的头颈部鳞癌患者放疗启动延迟的影响因素研究
放疗是治疗头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)的一种有效且被广泛使用的治疗方法。然而，即使是光子调强放疗，对HNSCC患者的毒性作用也依然显著。在过去的十年中，人们对带电粒子治疗，尤其是质子治疗越来越感兴趣，因为其具有独特的物理特性，理论上在减少HNSCC患者毒副作用方面具有一定的优势。
既往研究表明，对于HNSCC患者来说，及时接受放疗对于获得最佳生存结果至关重要。然而，事实上多数患者开始放疗的时间并非足够及时，尤其是对于接受质子治疗的患者来说，治疗延迟尤为突出。这一方面是由于目前仅有少数的医疗中心可以提供质子治疗，这是对患者便捷迅速地获得质子治疗的巨大挑战；另一方面，质子治疗的费用昂贵，而很多国家的医疗保险尚未将其纳入其中或者医疗保险报销的审批手续繁杂；这些社会原因和经济原因让很多患者犹豫不定，从而导致治疗延迟。对于接受手术和辅助放疗的患者，相关指南建议在手术后6周内开始放疗；对于接受根治性放疗的患者，回顾性研究表明延迟启动放疗与较差的预后存在相关性。
近日，来自斯坦福大学医学院放疗科的研究人员针对不同的放疗手段(质子治疗和光子放疗)与HNSCC放疗启动延迟的相关性进行了研究，并探究了导致放疗延迟的因素及可能解决方案。原文发表于《LARYNGOSCOPE》杂志上。如需获取全文请联系质子中国小编(微信号：ProtonCN)。
研究纳入了175,088例于2004~2015年间被诊断为HNSCC的患者，不包括转移性疾病的患者，所有患者均被收录于美国国家癌症数据库(NCDB)中。肿瘤原发部位包括口腔、口咽、下咽/喉和其他部位(鼻咽、鼻腔/中耳、唾液腺、副鼻窦)。
在所有纳入的患者中，0.21% (n=359)的患者接受了质子治疗。在2004~2007年以及2012~2015年两个时间段内，质子治疗应用于根治性放疗(0.15%~0.23%)和辅助放疗(0.13%~0.65%)的比例显著增加。接受质子治疗的患者多为白人，居住在较高中位数收入的地区并拥有私人保险。此外，接受质子治疗的患者相比于光子放疗患者更倾向在辅助治疗方案中接受放疗(44.0% vs 24.5%)，并且更不愿意接受化疗(50.4% vs 39.0%)。
接受质子治疗的患者启动放疗的延迟时间相比于光子放疗患者更长 (中位时间59天，四分位间距[IQR] 42~75天 vs 中位时间45天，IQR 32~64天)。接受质子治疗的HNSCC患者中，口腔部(中位时间62天 vs 50天)、口咽部(中位时间56天 vs 45天)和其他部位(中位时间63天 vs 47天)的放疗启动相比于光子放疗均经历了更长的延迟。对于下咽和喉鳞癌患者，质子治疗与光子放疗相比无延迟放疗启动(中位时间38天 vs 39天)。在I/II期和III/IV期的患者中，质子治疗相比于光子放疗的放疗启动延迟更长(I/II期：中位时间44天 vs 64天; III/IV期：中位时间50天 vs 62天)。无论是根治性放疗(中位时间42天 vs 55天)或是辅助放疗(中位时间48天 vs 62天)，质子治疗相比于光子放疗均具有更长的放疗启动延迟。
将手术或诊断后6周作为放疗延迟的阈值(对于根治放疗的患者)时，有更大比例的质子治疗患者延迟了放疗的启动(74.4% vs 52.8%)；这在辅助放疗(86.1% vs 63.1%)和根治放疗(65.2% vs 49.5%)中均存在。在调整了社会经济、肿瘤和治疗相关因素后，质子治疗在辅助放疗(调整后比值比=4.08)和根治放疗(调整后比值比=1.69)中仍然独立地与放疗延迟启动相关。
在接受辅助质子治疗的患者中，质子治疗启动时间延迟与不良预后独立相关(调整后危险比[aHR]=1.099)；每延迟1周死亡风险增加近10%。对于接受根治性质子治疗的患者，质子治疗启动时间延迟与生存率无关(HR=0.967)。
根治性放疗队列的敏感性分析表明，当诊断与放疗启动之间的延迟时间定义为大于52天(调整后比值比=1.81)和67天(调整后比值比=1.55)时，研究结果具有鲁棒性。大部分接受光子放疗的患者接受了调强放疗(57.2%)。亚组分析比较了调强放疗和质子治疗的延迟情况，结果显示，质子治疗与辅助放疗(调整后比值比=4.02)和根治放疗(调整后比值比=1.48)的延迟启动有显著相关性。同样，对于在研究中心接受治疗的患者，分析显示放疗延迟与辅助性(调整后比值比=5.55)和根治性(调整后比值比=2.41)质子治疗相关。
该研究发现在根治性和辅助性放疗情况下，接受质子治疗的HNSCC患者均比光子放疗患者更有可能延迟放疗启动；当质子治疗患者与调强放疗患者比较时，这种差异仍然显著；此外，当评估在研究中心接受治疗的患者时，这种延迟也具有显著性。
研究人员表示，尽管目前人们对质子治疗持乐观态度，但质子治疗的启动延迟令人担忧，尤其在HNSCC治疗方面。HNSCC属于快速增殖的肿瘤，术后和根治性放疗期间均显示出肿瘤增殖现象，及时干预至关重要。既往临床经验显示，在11周内完成辅助放疗的HNSCC患者的5年局部控制率为76％，而在13周以上的时间内完成所有治疗的患者的5年局部控制率为38％；并且这种延迟辅助放疗与不良预后之间的联系已在大量非转移性HNSCC患者中得到证实。Fox Chase肿瘤中心的研究证实，与诊断后超过52天接受放疗的患者相比，诊断后52天内接受放疗患者的生存期更长；超过67天接受根治性放疗患者的生存率最低。基于这些发现，研究人员建议患者在手术后6周内开始为期7周的辅助放疗。
文章指出，导致质子治疗延迟的因素主要包括：建立质子治疗中心资金投入巨大，目前的质子治疗中心数量只占所有放疗中心的很少一部分，美国共有35家已运营的质子治疗中心，有限的中心数量潜在限制了患者的数量；严格的保险报销政策也阻碍了质子治疗的普及，Medicare保险中每分次质子治疗的平均报销金额显著高于光子调强治疗(IMRT)。
目前有数项正在开展的临床研究，旨在明确适合接受质子治疗的患者，以更加高效地利用有限的质子治疗资源。鉴于人们对治疗资源及配置的顾虑，作者认为，明确可获益于质子治疗的患者群能够潜在地缩短患者等待接受质子治疗的时间。
总的来说，接受质子治疗的HNSCC患者与光子放疗患者相比，放疗启动延迟时间更长，尤其对于辅助放疗。考虑到有充分的证据表明放疗延迟与不良预后之间存在相关性，有必要了解与放疗延迟相关的机制和影响，以进一步阐明及优化质子治疗的临床应用。（质子中国 编辑报道）