肝癌的质子治疗(二)：胆管癌的临床研究 / 开普饭

与X线放疗(XRT)相比，质子治疗(PBT)对附近正常器官的照射剂量更小，这对于肝癌(liver cancers)治疗特别有意义，因为平均肝脏照射剂量和低肝脏照射剂量都是放射性肝病(RILD)重要的预测指标。质子治疗已被证明可在肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)患者中实现优异的长期肿瘤控制效果且毒性反应非常小。越来越多的数据支持质子治疗用于不可切除胆管癌或肝转移患者，特别是那些不适合XRT的肿瘤较大的患者。

手术治疗为肝癌患者提供了长期疾病控制和治愈的最高可能性，但大多数患者由于晚期肿瘤负担和/或肝功能欠佳而不适合手术治疗。因此，对于大多数肝癌患者，建议非手术治疗。来自迈阿密癌症研究所和马里兰大学等机构的研究人员回顾了质子治疗原发性和继发性肝脏恶性肿瘤的基本原理、临床研究结果等。点击“阅读原文”或联系质子中国小编(微信号：ProtonCN)获取全文。

上期与大家分享了肝癌质子治疗的基本原理、肝细胞癌的临床研究，详情请见《肝癌的质子治疗(一)：肝癌质子治疗的基本原理、肝细胞癌的临床研究》。本期为大家带来胆管癌的临床研究。

胆管癌的临床研究

尽管不可切除胆管癌患者的基础治疗是系统性治疗，但对于无远处转移的患者，外照射放疗(external beam radiation therapy, EBRT)可能会大大改善患者长期临床结局。多项研究表明，即使对于较大的肿瘤，剂量递增的质子治疗亦可实现良好的局部控制率(LC)和总生存率(OS)，并无明显毒性反应发生。

日本的回顾性研究表明质子治疗胆管癌的可行性。2014年，研究人员报告了28例晚期不可切除胆管癌患者质子治疗的临床结局，肿瘤中位大小为5.2 cm(范围为2~17.5 cm)。质子治疗的中位照射剂量为68.2 GyE，(中位BED10=75.8 Gy)。总体1年LC为67.7％，BED10>70 Gy的患者较BED10<70 Gy的患者1年LC有所改善(83.1％ vs 22.2％)。只有1例患者发生急性3级毒性反应(胆管炎)，3例患者发生晚期3级毒性反应(2例胆管炎，1例胆总管狭窄)。

局部控制率(LC)：BED10>70 Gy或< 70 Gy。(图片来自参考文献2)

2015年的研究结果与上述类似，20例不可切除的肝内胆管癌(IHC)患者，质子治疗的中位照射剂量72.6 GyE/22 f(BED10= 96.56 Gy)。其中12例以根治性治疗为目的的患者1年、2年和3年的LC分别为80％、60％和60％，1年、2年和3年的OS分别为82％、61％和38％；无≥3级毒性反应发生。

MD安德森癌症中心的研究也为胆管癌治疗的照射剂量增加提供了证据。一项回顾性剂量反应分析，纳入79例接受质子治疗或光子放疗的不可切除的IHC患者。肿瘤中位大小为7.9 cm(2.2~17 cm)，中位随访时间为33个月(11~93个月)。照射剂量为35~100 Gy(中位照射剂量58.05 Gy)/3~30 f。照射剂量是影响LC和OS唯一且最重要的预后因素。BED>80.5 Gy的患者3年LC(78％ vs 45％; P=0.04)和3年OS(73％ vs 38％; P=0.017)有所改善。无明显治疗相关毒性反应发生。

照射剂量对局部控制率(LC)和总生存率(OS)的影响。根据生物等效剂量(biologic equivalent dose , BED)＜80.5 Gy、80.5 Gy、＞80.5 Gy，使用Kaplan-Meier估计LC(A)和OS(B)，说明了较高剂量的优越性。作为连续变量分析的BED对LC(C)和OS(D)也有剂量效应。(图片来自参考文献3)

前瞻性研究也支持使用消融剂量。2016年，麻省总医院等机构的研究人员于《Journal of Clinical Oncology》杂志发表了一项2期临床试验结果，研究针对无法切除的IHC(n= 37)，HCC(n=44)或混合IHC/HCC(n=2)的患者进行剂量递增的超分割质子治疗。肿瘤为单个或多个(最多3个)结节。IHC患者肿瘤中位大小为6cm(2.2~10.9 cm)。周围型肿瘤(距肝门>2 cm)的照射剂量为67.5 GyE；中央型肿瘤的照射剂量为58.05 GyE，均采取15次分割治疗。IHC队列的中位随访时间为19.5个月，患者2年LC为94.1％，2年OS为46.5％。仅4例患者(4.8％)发生3级毒性反应。

下期将为大家带来肝转移癌质子治疗的临床研究，敬请期待。(质子中国编译报道)

参考文献：

1. Chuong M,Kaiser A,Molitoris J,et al. Proton beam therapy for liver cancers.J Gastrointest Oncol 2020;11:157-165.doi:10.21037/jgo.2019.04.02.

2. Makita C, Nakamura T, Takada A, et al. Clinical outcomes and toxicity of proton beam therapy for advanced cholangiocarcinoma. Radiat Oncol. 2014;9:26. Published 2014 Jan 14. doi:10.1186/1748-717X-9-26.

3. Tao R, Krishnan S, Bhosale PR, et al. Ablative Radiotherapy Doses Lead to a Substantial Prolongation of Survival in Patients With Inoperable Intrahepatic Cholangiocarcinoma: A Retrospective Dose Response Analysis [published correction appears in J Clin Oncol. 2019 Apr 10;37(11):942]. J Clin Oncol. 2016;34(3):219-226. doi:10.1200/JCO.2015.61.3778.

肝癌的质子治疗(二)：胆管癌的临床研究

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