原发性中枢神经系统淋巴瘤6例临床特点及治疗方式探讨
原发性中枢神经系统淋巴瘤(primary central nervous systemlymphoma，PCNSL)，是一种原发于脑、脊髓、脑膜等颅内或椎管内的罕见恶性肿瘤，一般仅累及中枢神经系统(CNS)，不累及全身，约占原发性颅内肿瘤的3%，肿瘤细胞免疫表型98%为弥漫性大B细胞型[1，2]，具有弥漫生长特性，目前尚无统一的治疗方案。本研究收集我院近5年来收治的6例PCNSL患者的临床资料，对其临床特点、治疗方式与疗效进行探讨。
1资料与方法
1.1临床资料
回顾性分析自2009年1月至2014年1月收治的6例初诊为颅内原发性淋巴瘤患者的临床资料。其中男2例，女4例；年龄47~67岁，平均57.8岁。病程为2周~3个月。其中4例患者出现不同程度颅内压增高症状，如阵发性头痛、恶心、呕吐等；5例出现局灶性功能损害症状，如一侧肢体乏力、失语、颅神经损害等；2例出现癫痫、记忆力下降、计算力下降等症状。
1.2影像学资料
所有病例均行头部MRI及CT检查，并行胸腹等部位影像学检查排除脑外转移性肿瘤。发现单发病灶5例，多发病灶1例；位于额叶4例，颞叶1例，顶枕叶1例，其中额叶侵犯胼胝体1例。CT主要表现为类圆形或椭圆形等低密度灶、等密度灶、高密度及混杂密度灶，周围有小范围或较大范围低密度水肿带。MRI显示T1为等或稍低信号，T2为等或稍高信号，多有均匀强化或结节状强化。
1.3治疗方法
3例患者接受开颅手术治疗，2例完整切除肿瘤，1例患者因入院时初诊为多发性硬化而行激素(甲基强的松龙)治疗，治疗1个月后病灶消失，10个月后复发，再次激素治疗后病灶消失，至31个月时再次复发，出现占位效应，予以手术切除，因肿瘤与胼胝体粘连仅行次全切除术，术后病理证实为PCNSL，患者家属拒绝放化疗(见图1)；另3例患者行立体定向活检。6例均经病理及免疫组化确诊为PCNSL，并接受以大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)为主的化疗和全脑照射放射治疗(WBRT)，即HD-MTX+WBRT。5例采用以HD-MTX(>60岁的患者为3.5g/m2，≤60岁的患者为5g/m2)为主的化疗，前3个周期为诱导治疗，接着的3个周期为巩固治疗，后3个周期为维持治疗，共9个周期。同时进行WBRT，放疗以全脑剂量30~40Gy为主，分割成每次放疗剂量为1.8~2.0Gy。
1.4疗效评价
全部患者随访截止2014年9月30日。随访内容包括患者的临床表现、患者体力状态(karnofskyperformancestatus，KPS)评分、CT和/或MRI检查结果。采用2005年国际淋巴瘤协作组制订的“PCNSL治疗评价标准”评价疗效，即完全缓解(CR)，部分缓解(PR)，稳定(SD)，进展(PD)。有效率以CR、PR、SD之和计算。
2结果
6例患者在经过初次治疗后，CR3例，PR2例，SD1例，5例接受放化疗的患者中首次放化疗总有效率为100%。截止随访结束，6例患者中4例存活，2例死亡。
3例接受手术的患者中，1例死于术后并发症，2例存活，KPS评分较术前相同或略有下降；3例未手术病例中，1例死于肿瘤进展，2例存活，KPS评分较术前相同或略有下降。
截止随访结束，6例患者平均生存期约为31.2个月；5例出现复发病例平均首次复发时间为18.8个月，1例存活29个月无复发。见表1。
图11例右侧颞叶PCNSL病例术前MRI平扫、增强影像及术中肿瘤标本
注：1a：MRI示T1右侧额颞部不规则等低信号，右侧脑室受压，中线左偏；1b：MRI示T2右侧额颞部大片不规则高信号；1c：增强MRI示右侧额颞部强化信号灶；1d：术中切除肿瘤标本。
表16例PCNSL患者一般资料及治疗方案、疗效
注：a：首次治疗(手术+放疗+化疗)结束至复发时间；b：复发至死亡时间或至随访结束时间；TMZ：替莫唑胺；AraC：阿糖胞苷。
3讨论
CNS淋巴瘤(central nervous system lymphoma，CNSL)根据其发生及受累部位分为PCNSL和继发性CNSL(SCNSL)。PCNSL仅有CNS受累，没有其他部位的淋巴结或淋巴组织的侵犯。PCNSL主要为B细胞来源，但其发生机制目前仍不明确，目前研究提出以下观点：(1)CNS的原位淋巴细胞恶性增生；(2)CNS外的淋巴细胞通过表面黏附分子定植颅内而异常增生。(3)血脑屏障的存在使得免疫细胞和化疗药物难以进入CNS杀灭肿瘤细胞；(4)病毒感染引起的淋巴细胞异常增生等[3，4]。
PCNSL发病病程较短，多为2周到6个月，临床主要表现为肿瘤侵犯所致的局灶性神经功能损害如偏瘫、失语等，以及颅内压增高症状，其他如癫痫发作、精神改变等也时有发生。临床表现缺乏特异性，需要结合腰穿脑脊液检查、影像学检查以及病理组织学检查才能确诊[5，6，7]。目前尚无针对PCNSL的脑脊液诊断标准。CNSL在MRI表现为等或长T1信号，长T2信号，增强MRI的典型表现为均匀增强的单个或多个病灶，常位于大脑皮质表面，周围伴水肿常较轻。增强MRI见到“尖角征”、“缺口征”或者“脐凹征”，是PCNSL特异性的表现[5]，“尖角征”是肿瘤强化在某一层面呈现尖角样突出；“脐凹征”表现为在强化断面上圆形或类圆形病灶边缘出现一两个“脐样”缺口[6]。CT扫描可见等密度或高密度影，多有增强[7]。PET-CT在PCNSL的应用还未普及。肿瘤组织的病理学检查仍是诊断PCNSL的金标准，但CT引导下的CNS立体定向穿刺活检以及开颅手术活检或切除均有一定的风险，需要有专门的神经外科医师进行操作。
目前，PCNSL的治疗方法有手术、放疗、化疗以及干细胞移植等，但这些治疗的疗效均较CNS外的淋巴瘤差，且对PCNSL采用何种化疗方案、药物剂量、是否行WBRT尚无统一标准[8]。由于PCNSL的多灶性、弥散性特点，手术全切困难、复发率高，目前仅建议用于减少占位效应及明确诊断[9]。WBRT联合皮质醇曾是CNSL的首选治疗方式，但因治愈率低且复发率较高而备受争议。目前具有较大共识的化疗是含HD-MTX的方案，MTX也是美国国立综合癌症网络(NCCN)指南推荐的一线用药[10]。单纯化疗或联合放化疗是临床中治疗CNSL的首选，化疗药物可通过口服或静脉用药(HD-MTX、大剂量阿糖胞苷、卡莫司汀等)、鞘内用药(MTX或阿糖胞苷)[11，12]。有研究分析739例经病理证实的PCNSL资料发现，随手术的逐渐减少和HD-MTX应用的逐渐增加，患者的生存期逐渐延长，且含MTX的化疗疗效好于单独放疗[13]。Ekenel等[14]报道122例初诊为PCNSL的病例经HD-MTX后获得完全缓解。对于年老体弱者，替莫唑胺单药应用也获得一定的疗效[15]。随着干细胞技术的发展及临床应用，采用自体造血干细胞移植治疗CNSL也取得一定效果。
由于PCNSL的临床表现多无特异性，且影像学缺乏特异性的特征，因此在发病早期易被误诊为炎症而采用抗炎治疗。由于淋巴瘤肿瘤细胞对糖皮质激素类药物比较敏感，部分患者经激素治疗后症状和病灶很快消退，但数周或数月后又再度复发，这种缓解-复发性神经系统损害症状大多被误诊为多发性硬化，本组病例中1例按多发性硬化进行激素治疗后症状迅速改善，影像学显示病灶消失，但10个月即复发，最终因肿瘤复发而手术切除并确诊为PCNSL，但因肿瘤侵犯较广而难以全切，患者术后长期卧床，死于并发症。
本组病例数较少，患者的治疗方法根据国内外治疗的方案而及时进行更新，采用HD-MTX联合放疗为主的方案，配合其他化疗药物应用，均在初次治疗后获得有效结果，但5例在7~32个月发现肿瘤复发，提示对PCNSL的治疗还需要进一步改进，而手术治疗能否提高患者的存活时间仍有待大样本的病例研究。
参考文献（略）