慢性苯妥英钠中毒性脑病1例并文献复习
癫痫是神经系统常见的一大类疾病，其患病率为1%，且每年每10万人中有约50人新发癫痫。
就我国而言，每年新发癫痫者约为70万。苯妥英钠(phenytoin，PHT)作为传统抗癫痫药物已应用于临床80余年，是癫痫大发作的首选药物，与近15年来逐渐被广泛使用的新型抗癫痫药(加巴喷丁、拉莫三嗪等)相比，因其价格低、疗效佳、易获取等特点仍广泛应用于临床，但其治疗窗狭窄且易发生药物过量和中毒，而中毒后临床表现复杂，容易误诊，延误治疗。
现将我科于2015年收治的1例长期不定量服用PHT而致中毒，临床症状仅为头晕、周身乏力，头部影像仅为腔隙性脑梗死的病例报道如下，同时结合文献探讨PHT中毒性脑病的发病机制、临床表现、诊断、鉴别诊断、治疗等特点，以便临床医生早期识别此类疾病。
患者，女，53岁，慢性病程。主因“头晕、周身乏力15d，加重1 d”于2015年1月19日入院。
患者入院15 d前于床上坐起后突发头晕，伴有恶心及心前区憋闷感，无头痛，无视物旋转，无呕吐，听力较前无明显变化，头晕症状持续几秒后稍缓解，同时伴有周身乏力，不能自行站起，需靠他人搀扶，无舌咬伤及大小便失禁，无意识丧失。此后周身乏力症状无明显好转，头晕症状时轻时重，自诉于眨眼多时头晕症状明显，每次持续时间和性质基本同前，于入院前1 d早餐后自觉头晕加重，持续数分钟后症状减轻，当日下午4点就诊于我院急诊，行头部CT示未见明显异常，为系统诊治收入病房。
患者病来无发热，无咳嗽及咳痰，无腹痛及腹泻，饮食睡眠可，二便基本正常。既往史：“癫痫病”史40余年，平素服用粉末状中药(具体成分不详，早晚各1袋，自诉每次购买1年的用量，最近1次购买为2015年1月1日)控制症状，最近1次于2 0 1 5年1月4日发作，家属述发作时意识不清，双眼上翻，四肢抖动，双上肢屈曲，持续约5 min后，症状缓解。2 0 1 4年11月曾因相似症状就诊于辽宁中医院；
否认高血压，糖尿病，冠心病等病史；否认肝炎、结核等传染病史；否认外伤及手术史；否认毒物接触史；否认药物过敏和食物过敏史；个人史：无疫区居住史，无烟酒嗜好，无相关遗传病史。
1.1 入院查体
T3 6.6℃，BP135/80 mm Hg，P72 min-1，R 17 min-1。扶入病房，查体合作。心肺无异常，腹软，无压痛、反跳痛及肌紧张，肝肋下未触及，双下肢无水肿。神经系统查体：神清语明，右利手，双侧瞳孔等大正圆，D=3.0 mm，对光反射灵敏，双侧眼球各向运动充分，双眼水平眼震，无复视，额纹基本对称，双侧鼻唇沟基本对称，伸舌居中，四肢肌力5级，肌张力正常，右手指鼻试验，左下肢跟膝胫试验欠稳准，余共济运动查体未见异常，深浅感觉粗查正常，BCR(L++R++)，P SR(L++R++)，Bab i ns k i s ig n(L–R–)，颈强(–)，NIHSS评分：2分。
1.2 实验室检查
血脂系列：总胆固醇4.67 mmol/L，三酰甘油2.09 mmol/L，低密度胆固醇2.81 mmol/L。血尿便常规、肝功能、肾功能、甲状腺功能、贫血系列、心肌酶及肌钙蛋白、血糖、血同型半胱氨酸、肿瘤标志物等未见明显异常。头部CT、肺CT、心脏彩超、心电图未见明显异常。初步诊断：缺血性脑血管病。
入院后予改善循环等对症治疗；患者自觉头晕、乏力未缓解，于第2天自诉视物模糊，看远处字体不清，偶有不受控制肢体抖动。查体：神清语明，视力正常，Rombergsign(+)，四肢远端不自主运动，余颅神经及共济等神经系统查体未见异常。考虑不能排除小脑病变及药物中毒(患者自备的成分不详的控制癫痫发作的中药)，取得患者及家属同意后行头部MRI、腰椎穿刺及自备药中PHT、拉莫三嗪血药浓度测定，结果显示：头部MRI，右侧额叶皮层下小腔梗或脱髓鞘改变；MRI未见确切异常(图1)；
腰椎穿刺示，腰穿压力：100mm H2O；脑脊液常规、生物化学、细胞学检测均正常。血药浓度：PHT(正常参考值10~20 mg/L)，38 mg/L；拉莫三嗪(正常参考值0~10 mg/L)，0.38μg/mL；
脑电图：背景活动，清醒安静闭目时，双侧枕区为8.0 Hz中波幅α波节律，混有少量低波幅θ波活动，左右对称。慢波：各导散发低–中等波幅θ波。快波：各导散在少量低波幅β活动。前庭功能检查：右侧前庭功能下降。
综合患者病史、发病因素及相关检查结果考虑患者症状与自服中药中的PHT含量超标有关，确定诊断为PHT中毒性脑病，腔隙性脑梗死；癫痫。治疗上嘱患者适量饮水，患者自备药快速逐次减量，并相应逐次加用拉莫三嗪控制癫痫，同时大量补液以利于药物尽快排出体外。1周后复查PHT血药浓度为12 mg/L；拉莫三嗪血药浓度为0.7 5 mg/L；头晕、周身乏力等症状明显减轻；神经系统查体未见明显异常，NIHSS评分：0分，患者出院。
图1 患者入院后头MRI结果
(A，B)大脑半球，小脑，脑干内未见异常信号影，形态结构未见异常，弥散加权图像未见异常，脑室池裂系统等大对称，未见异常信号，中线结构居中；(C)右侧额叶皮层下可见小斑片状长T1长T2信号影；(D)FLAIR图像呈高信号改变；(E)颅内较大动脉形态及走行未见确切异常。
癫痫是神经系统的第二大疾病，可由遗传、创伤、毒品、酒精戒断、感染、抗癫痫药物等所致。患者一经确诊，对本人、家人、社会影响较大，故其治疗显得尤为重要。
目前，癫痫的治疗手段虽然有外科手术切除癫痫灶、基因细胞移植等，但内科抗癫痫药物治疗仍是最主要的治疗方法。抗癫痫药物根据癫痫发作类型的不同可分为广谱和窄谱两大类，广谱药包括丙戊酸、拉莫三嗪等；窄谱包括卡马西平、PHT等。本文主要就PHT相关内容进行讨论。
PHT又名大仑丁，是传统的抗癫痫药物之一，主要用于治疗全身强直性痉挛性发作和部分性发作，还可以治疗三叉神经痛、某些行为障碍等。其主要机制是通过阻滞神经细胞膜上电压依赖性Na+通道，增高动作电位阈值，稳定细胞膜，限制癫痫电位的传播，从而达到抗癫痫的作用。
PHT在体内可分布于所有组织，在神经系统中分布的浓度大于血浆，且在血液中90%以结合形式存在，仅游离的PHT具有生物学活性，最能反映临床症状的是中枢神经系统中游离的PHT含量。目前所测得的PHT含量为外周血液中总浓度(结合的+游离的PHT)，但这对计算中毒剂量和指导绝大多数患者治疗上而言准确性是可以被接受的。
PHT有口服和静脉注射两种，肌肉注射因吸收不稳定及局部刺激性大而不推荐使用。因PHT是一种弱酸，且难溶于水，故其静脉剂型为PHT的前体—磷PHT。口服剂型的PHT在胃内吸收缓慢、不充分，仅在治疗剂量下时可被完全吸收，经过小肠时由P-gp转移蛋白转运入血，与血清白蛋白和α1酸性糖蛋白结合，其中的95%经首关消除效应在肝脏内由CYP405羟化，剩余以原型形式经肾脏排出。
PHT若未及时经肝脏消除，蓄积于体内，则会导致中毒。有研究表明个体对PHT的耐药性不同，取决于其在体内主要的转移体(P-gp)、代谢酶(CYP2C9)、作用靶点(神经元上的电压依懒性Na+通道)的综合效应，其中起决定因素的是P-gp在不同个体的小肠和血脑屏障中表达量的不同，当P-gp转移蛋白呈高表达时，即使外源性给以高剂量PHT，PHT的血药浓度仍较低。
导致PHT过量或中毒的原因有两大类：急性中毒(1次服药后数小时之内出现毒性反应)多由误服或医院注射磷苯妥英导致；亚急性(用药1~2周出现中毒症状)或慢性(用药大于2周出现毒性反应)中毒可由药物相互作用、服药不规律、生理改变(如妊娠、肾病综合征、营养不良等)、苯妥英的无意摄取(吸食掺入苯妥英的可卡因、成分不明的抗癫痫中药)导致。
慢性中毒的实质为PHT减少与白蛋白、P450酶等的结合，增加了体内游离的PHT含量。本例中毒归因于食用成分不明的抗癫痫中药多年，且于2015年初重新购买控制癫痫症状的中药(其内PHT苯妥英钠每份含量较之前有变化)，致相对服药量不规律且未监测血药浓度而导致中毒。
PHT的毒性反应可累及全身多个器官，其中以累及中枢神经系统最常见且后果最为严重，在中枢神经系统中PHT主要集中在小脑和脑干。由PHT诱发的与该药相关的脑病即为PHT脑病。
1 9 7 2年由Glaser首次报道。PHT中毒后症状的严重程度受其血药浓度和服用剂型、速度、疗程的多重影响。PHT的血药浓度与相应的临床表现见表1。同时PHT的血液浓度受个体耐药性、药物相互作用等多方因素影响，以上仅为一般规律。国外研究发现PHT的静脉注射剂型可出现心血管毒性，如低血压、长Q-T间期、心律失常；进展的肢体远端水肿、变色、疼痛——紫色手套综合征；当静脉注射PHT时可出现坏疽；
而当体内PHT蓄积>120mg/L，则会导致死亡；这些临床表现在口服剂型的人群中是几乎不会出现，因此口服剂型相对安全。本例PHT的入院后初测血药浓度为38 mg/L，当时表现为头晕、恶心、双眼水平眼震、肢体抖动及共济失调症状，无精神错乱。经治疗后复查为12 mg/L，上述症状消失，符合上述一般规律。且于2015年初换购药物后出现癫痫发作，考虑不能排除当时体内PHT血药浓度>50 mg/L所致。
表1：苯妥英钠血药浓度和相应的临床表现
PHT中毒的诊断主要依靠医生详细的询问病史、锥体外系查体、血药浓度检测、头部MRI排除脑血管病、脑电图证实背景节律变慢、脑脊液中可出现淋巴细胞增多、反复心电图检查(尤其在血药浓度上升时)停药或减量后症状好转。
本例患者最初头MRI提示腔隙性梗塞，仅按缺血性脑血管病予改善循环治疗；未见好转后详细追问病史，发现其近期PHT改量，Rombergsign(+)，共济运动不稳准，遂考虑到药物过量，立即化验其抗癫痫药血药浓度，完善脑电图示背景慢波，进一步支持PHT中毒性脑病的诊断。
PHT中毒的典型表现为眼震、共济失调等，需与一些作用于中枢神经系统的药物所引起的症状相鉴别：如其他抗癫痫药、锂、苯二氮卓类、酒精等；另需与一些疾病相鉴别：如Wernicke脑病、低血糖、后颅窝疾病(肿瘤或脑出血)。
目前急性或慢性PHT中毒特效的解毒药，治疗上应立即停用该药物并加用其他药物控制癫痫发作，其次抑制PHT的吸收(活性炭、促进胃排空、导泻)，促进已吸收的药物排除体外(加强补液、利尿、血液灌洗等)，积极治疗并发症，同时应严密监测患者的意识状态，保护身体重要脏器。但这些治疗方法的疗效尚未得到大数据证实。本例治疗上立即快速减少PHT用量，加用拉莫三嗪抗癫痫；同大量补液以促进体内蓄积的药物排出。1周后患者症状明显好转，出院。
PHT中毒患者预后一般较好，极少遗留神经系统缺损症状及重要脏器损害。
本例患者经上述治疗后症状明显好转，1周后出院。目前临床上对PHT中毒认识不足，我们希望通过此文献复习，提高临床医生对这类疾病的认识。
文献出处：唐伯儒，张硕，刘洋，黄丽玉，郭阳.慢性苯妥英钠中毒性脑病1例并文献复习[J].临床与病理杂志，2017，37(01)：216-220.