抗菌药物相关性脑病患者1例的临床用药分析

抗菌药物的临床应用非常广泛，在治疗感染性疾病中起着不可替代的作用。但随着抗菌药物使用量不断增加，近年来关于抗菌药物相关性脑病的报道也逐渐增多，因此正确认识和处理抗菌药物相关性脑病显得非常重要。

抗菌药物相关性脑病是指在抗菌药物的使用过程中由于抗菌药物的直接神经毒性或与联用药物之间的相互作用诱发的大脑功能障碍，从而出现一系列神经精神症状的综合征。

临床上通常轻者表现为反应迟钝、兴奋、多语、头晕及幻觉，重者表现为癫痫、精神病发作、昏迷、嗜睡、躁狂、抽搐、腱反射亢进及肢体震颤等[1]。

目前抗菌药物相关性脑病多发生于头孢菌素类、氟喹诺酮类等抗菌药物的使用过程中，抗菌药物相关性脑病除某些抗菌药物自身的原因外，也包括一些患者自身因素，如高龄、肾功能不全等[2,3]，这些均是导致抗菌药物相关性脑病的重要因素。

本文针对1例高龄患者使用抗菌药物治疗慢性支气管炎急性发作进行用药分析，针对患者用药后出现的夜间躁狂、行为异常、伴有攻击行为等精神症状，考虑是抗菌药物引起的不良反应，现报道如下。

1 病例资料

患者，男，93岁，因“反复咳嗽、咳痰十余年，加重1周”于2019年1月18日收入上海电力医院。

患者反复咳嗽、咯痰十余年，每年持续发作时间>3个月，冬季好发，当地医院诊断为慢性支气管炎，且患者多次因慢性支气管炎急性发作住院治疗。

1周前患者受寒后再发咳嗽、咯痰，为黄色脓痰，伴有明显气促，无畏寒、发热，无咯血，无端坐呼吸，无粉红色泡沫痰。患者于2019年1月17日在外院急诊就诊，临检检验报告血白细胞计数19.16×109/L，中性粒细胞百分率0.88,C反应蛋白62.71 mg/L，给予注射用头孢西丁钠抗感染，热毒宁注射液清热解毒等治疗，后患者因咳嗽、咯痰加重伴晕厥1次收入我院心内科。患者此次发病以来，精神萎靡，食纳差，睡眠差，大便正常，小便量少，体质量未见明显下降。

既往史:患者有高血压病史10余年，曾最高血压达200/100 mm Hg，长期服用厄贝沙坦片150 mg口服，每天1次、非洛地平片5 mg口服，每天1次进行降压治疗，自述平素血压控制良好。否认食物、药物过敏史。

入院时查体:T 36.9℃，P 100次/min,R 24次/min,BP150/90 mm Hg,Sp O296%。神志清楚，精神萎靡，查体合作，对答切题，呼吸音粗，双肺可闻及散在的湿性啰音，心率100次/min，律尚齐，双下肢轻度水肿，其余查体均正常。

辅助检查:血常规提示:白细胞计数18.66×109/L，中性粒细胞百分率0.87,C反应蛋白33.10 mg/L;生化提示:血清肌酸激酶同工酶(CK-MB)15 U/L，肌红蛋白317.0 ng/ml，血清肌钙蛋白I 0.36 ng/ml，肌酐136μmol/L，尿素12.8 mmol/L,N-末端脑钠肽前体(NT-proBNP)2 344.51 pg/ml;头颅CT:双侧大脑深部、基底节区及丘脑多发腔隙性脑梗死，脑白质变性，老年性脑改变。心电图:窦性心动过速，左前束支传导阻滞。

初步诊断:(1)慢性支气管炎急性发作;(2)腔隙性脑梗死;(3)高血压3级，极高危组;(4)冠心病;(5)心功能不全，心功能Ⅱ～Ⅲ级。

2 诊疗经过

2019年1月18日(入院第1天)，患者神志清楚，精神萎靡，咳嗽、咯痰，呼吸音粗，双肺闻及散在湿性啰音，给予头孢吡肟针2 g每12小时1次静脉滴注、莫西沙星注射液400 mg每天1次静脉滴注抗感染，复方甲氧那明胶囊2粒口服每天3次、福多司坦片0.4 g口服每天3次、舍雷肽酶肠溶片20 mg口服每天3次、溴己新针12 mg静脉滴注每天2次止咳祛痰，沙丁胺醇溶液5 mg雾化吸入每天2次、吸入用布地奈德混悬液1 mg雾化吸入每天2次抗炎、扩张支气管，长春西汀注射液20 mg静脉滴注每天1次改善脑代谢，厄贝沙坦片150 mg口服每天1次、非洛地平缓释片5 mg口服每天1次降压，托拉塞米片20 mg口服每天1次、螺内酯片20 mg口服每天2次利尿消肿，硝酸异山梨酯注射液10 mg静脉推注每天1次维持8 h扩冠改善血流，阿司匹林肠溶片0.1 g口服每天1次抗血小板聚集。

1月22日(入院第5天)患者咳嗽、咯痰好转，前日夜间吵闹，行为异常，伴有攻击行为，无畏寒、无发热，无胸闷、气促，HR 87次/min,BP 128/76 mm Hg,Sp O298%。辅助检查:生化:肌酐252μmol/L，尿素20.4 mmol/L;血常规:白细胞计数11.09×109/L，中性粒细胞百分率0.85,C反应蛋白128.02 mg/L;心电图:窦性心律，T波改变(T波在下壁导联倒置)左前束支阻滞;心脏超声:左心功能不全，心包积液;血管超声:双侧颈动脉内、下肢动脉内中膜增厚伴斑块形成。患者咳嗽、咯痰均已好转，无胸闷、气促症状，故停用止咳祛痰药物复方甲氧那明胶囊、福多司坦片、舍雷肽酶肠溶片及改善气道症状的沙丁胺醇溶液和吸入用布地奈德混悬液。

患者目前无胸闷、胸痛不适，将硝酸异山梨酯注射液改为单硝酸异山梨酯缓释胶囊口服扩冠治疗;患者肾功能不全，给予阿魏酸哌嗪片100 mg口服每天3次治疗。

患者入院时神志清楚，21日夜间突然出现吵闹、行为异常伴攻击行为，临床药师考虑患者肾功能不全，很可能是头孢吡肟针和莫西沙星注射液引起的脑病症状，建议立即停用该两种药物，后改为注射用美洛西林钠舒巴坦钠2.5 g静脉滴注每8小时1次继续抗感染治疗。

1月24日(入院第7天)患者行为异常无明显改善，请外院专家会诊意见为继续控制感染，同时给予奥氮平片1.25 mg口服，每晚1次改善吵闹、行为异常症状。

1月28日(入院第11天)患者咳嗽、咯痰好转，但有气促不适，目前已无吵闹、行为异常等症状，HR 76次/min,BP 126/72 mm Hg。患者有气促不适，给予吸入用沙丁胺醇溶液5 mg雾化吸入每天2次、吸入用布地奈德混悬液改善气道症状。2月1日(入院第15天)患者咳嗽、咯痰已基本好转，无胸闷气促，无吵闹、行为异常，BP 128/78 mm Hg,HR 72次/min，辅助检查:血常规:白细胞计数8.78×109/L，中性粒细胞百分率0.72%,C反应蛋白7.4 mg/L，均已好转，感染得以控制，病情基本稳定，给予出院。

3 讨论

3.1 综合分析

此例患者因反复咳嗽、咳痰10余年，加重1周入院，入院时神志清楚，入院第1天给予头孢吡肟针联合莫西沙星注射液抗感染治疗，使用抗菌药物第5天开始出现夜间吵闹、行为异常伴有攻击行为等症状，考虑该患者使用的其他药物均无致中枢神经系统不良反应的报道，只有头孢吡肟针说明书中提及可引起脑病及莫西沙星注射液说明书中提及对中枢神经系统的影响，而且不良反应的发生与用药时间存在关联性，给予患者小剂量奥氮平片改善精神症状，停药后6 d患者神志已完全恢复，已无吵闹、行为异常伴攻击行为，所以综合考虑该患者是头孢吡肟针和莫西沙星注射液引起的抗菌药物脑病可能性较大。

3.2 导致头孢吡肟神经毒性的因素

近年来，随着头孢吡肟临床应用的增加，其引起神经毒性反应的报道也逐渐增加，尤其多发于高龄、肾功能不全患者[4]。

3.2.1 肾功能不全:

老年患者肾小球滤过率下降，相对肾功能正常的患者，肾功能不全患者服用头孢吡肟可增加血脑屏障通透性，增加药物在脑脊液中的浓度，限制大脑对抑制性神经递质的反应，从而引起神经毒性。头孢吡肟致神经系统损害的具体机制可能是[5]:(1)β-内酰胺环与神经递质抑制剂γ-氨基丁酸受体(GABA受体)有类似的结构，两者发生竞争性拮抗，从而抑制中枢神经细胞Na+-K+-ATP酶活性，引起神经系统损害;(2)血脑屏障通透性改变，导致抗菌药物引起的脑病发作阈值降低。

调查显示[6]，在统计的101例头孢吡肟引起的不良反应中，最多的为神经系统毒性，占78.22%，年龄>60岁的患者不良反应发生率明显高于其他年龄段，调查还发现101例患者中肾功能不全占61.39%。可以看出，在老年患者尤其是有肾功能不全的患者人群中，头孢吡肟引起的神经毒性反应发生率较高。如本例患者，入院时肌酐36μmol/L，体质量80 kg，通过计算得出患者的肌酐清除率为33.94 ml/min，根据头孢吡肟针说明书中的用法用量提示，肾功能不全患者肌酐清除率应≤60 ml/min，应调整头孢吡肟针用量，以弥补患者减慢的肾清除速率，使用头孢吡肟的初始剂量与肾功能正常的患者相同，该患者初始使用头孢吡肟针2 g静脉滴注每12小时1次，属正常用量，较合理;但根据该患者的肌酐清除率值应调整头孢吡肟针的用量，依据说明书提示的推荐维持给药方案应调整为2 g静脉滴注每天1次，但直至患者出现精神异常停用头孢吡肟针时未调整药物用量，仍为初始使用量。

3.2.2 药物的联用:

头孢吡肟针与有肾毒性的药物联合使用易导致神经毒性反应，肾功能受损，头孢吡肟在体内蓄积，从而导致神经毒性反应;与同样会导致神经毒性反应的药物联用更易造成神经毒性反应，该患者使用头孢吡肟针同时联用莫西沙星注射液，莫西沙星注射液有对中枢神经系统影响的不良反应，两者联用可能会增加神经毒性加重的风险。

3.3 导致莫西沙星中枢神经不良反应的因素

莫西沙星引起中枢神经系统损害的群体多为老年患者，原因可能是老年患者的肝、肾功能减退，药物在患者体内代谢排泄速度减慢，药物浓度过高[7]。莫西沙星致中枢神经系统不良反应可能的机制是:因喹诺酮类药物的7位取代基的结构与γ-氨基丁酸(GABA)结构相似，竞争结合GABA受体，拮抗其中枢抑制作用从而导致中枢神经系统兴奋的表现[8]。

本例患者93岁，高龄，肾功能不全，属容易造成中枢神经损害的人群，所以选用莫西沙星这类氟喹诺酮药物时需更加谨慎。

调查显示[9],51例曾出现过莫西沙星有关的不良反应患者中，产生精神症状18例，所有患者年龄均>65岁，且平均年龄>75岁。这与老年患者普遍存在的脑血管疾病有关，在药物的诱导下容易对中枢神经系统造成影响。另有研究显示[10]，莫西沙星有关的不良反应中累及系统/器官的损害以神经系统最多(31.87%)，并提及该不良反应多发于动脉硬化症及中枢神经系统疾病的老年患者。

本例患者腔隙性脑梗死、老年性脑改变、劲动脉斑块形成，这些因素均可能导致患者使用莫西沙星过程中发生中枢神经系统损害，更加证实了在老年患者人群中需谨慎使用莫西沙星。

4 小结

综上所述，抗菌药物相关性脑病带来的危害不能忽视，临床用药时要做到对有神经精神病史、高龄、脑血管疾病、肝肾功能不全等因素的高危患者，谨慎使用可能对患者中枢神经系统造成影响、引起脑病症状的抗菌药物，如果必须使用这类抗菌药物，需针对患者的肾功能采取不同的个体化用药方案，尽可能降低抗菌药物脑病的风险。抗菌药物的联合使用也需谨慎，尽量避免有神经毒性和肾毒性的抗菌药物联用或两者均有神经毒性的抗菌药物联用，以免加重或诱发神经毒性反应。

参考文献

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文献出处：张皓,邵丽丽,张武标.抗菌药物相关性脑病患者1例的临床用药分析[J].临床合理用药杂志,2020,13(16):112-113.