舞蹈病-棘红细胞增多症4例临床分析及文献复习
神经棘红细胞增多症(NA)是一组罕见的以外周血中棘红细胞增多为特征的神经系统遗传性疾病，主要包括2组疾病：(1)核心型NA，以基底节变性、运动障碍以及认知功能减退和精神行为改变为特征，包括舞蹈病-棘红细胞增多症(ChAc)、McLeod综合征(MLS)、泛酸激酶相关性神经变性病(PKAN)及类亨廷顿病2型(HDL2)，后两者棘红细胞出现率较低，约占10%。(2)伴血清脂蛋白减少和维生素E吸收障碍，包括无β脂蛋白血症和低β脂蛋白血症，其特征为由于脊髓背柱变性引起周围神经病和感觉性共济失调，而无运动障碍[1，2，3]。ChAc是NA最常见的类型，多数呈常染色体隐性遗传，由VPS13A基因突变所致，致病基因定位于9q21，临床以进行性舞蹈样运动障碍、认知功能减退、行为改变、肌肉病变以及血清肌酸激酶(creatinekinase，CK)升高为特征[4]。本病首先由Citchley等和Levine等描述和报道，国内报道的病例较少，可能是由于对外周血棘红细胞检测方法的应用不足，以及部分患者被误诊为亨廷顿舞蹈病或其他遗传代谢性疾病等[5]。本文回顾性分析近年来本院收治的4例ChAc患者的临床资料并结合文献进行探讨，以加强临床医生对本病的认识，争取早期诊断、早期治疗。
1病例资料
例1，患者男，32岁，于3年前突发意识丧失，双眼上翻、头向后仰，继而出现四肢抽搐，持续3~4分钟后逐渐恢复，意识缓慢清醒。2年前再次出现类似发作，持续约1分钟。此后2周逐渐出现口面部和双下肢不自主运动，行走时不自主屈膝，进食时咬下唇，舌将食物外推，言语含混，流涎明显，症状逐渐加重。伴有性格、情绪改变，易激惹。曾先后使用氟哌啶醇、氯硝西泮、丙戊酸钠缓释片、巴氯芬、硫必利等药物治疗，效果不明显。体格检查：问答切题，定向力正常，100连续减7出现1次错误。构音不清，吐字费力。四肢肌力正常，肌张力减低，腱反射未引出，病理征阴性，共济运动检查正常。可见口、面、舌和双下肢不自主运动。针刺觉正常，音叉振动觉踝以下减退。辅助检查：丙氨酸氨基转移酶(alanineaminotransferase，ALT)55U/L，天冬氨酸氨基转移酶(aspartateaminotransferase，AST)79U/L，乳酸脱氢酶(lactatedehydrogenase，LDH)348U/L，CK2458U/L，总胆固醇(totalcholesterol，TC)3.07mmol/L，甘油三酯(triglyceride，TG)0.46mmol/L。头颅MRI扫描未见异常。血涂片及骨髓涂片检查：棘红细胞易见。电镜下棘红细胞超过45%(图1)。
例2，患者女，28岁。患者于2年前出现口唇不自主抽动，并逐渐延及四肢、躯干，呈快速、无规律的舞蹈样动作，不能自我控制，睡眠时可缓解。症状渐进性加重，先后使用氟哌啶醇、硫必利、苯海索、氯硝西泮等药物治疗，症状可稍有缓解。1个月前患者症状较前明显加重，行走不能，进食困难。体格检查：远近记忆力均有减退，100连续减7出现2次错误。构音不清。四肢肌力正常，肌张力减低，腱反射对称，病理征阴性。口唇、躯干及四肢均可见不自主运动。深浅感觉检查正常，共济运动无法配合。辅助检查：ALT34U/L，AST42U/L，LDH293U/L，CK777U/L，TC3.25mmol/L，TG0.95mmol/L。血涂片检查：棘红细胞6.9%。基因检测：VPS13A基因外显子区存在一处纯合突变，位于第3700位的碱基胞嘧啶被胸腺嘧啶替换(3700C>T)，导致第1234位氨基酸由精氨酸变为终止密码子(R1234X)，该突变对蛋白功能影响可能较大，目前尚未见报道，结合临床考虑为本病的致病基因。
图1电镜观察见外周血棘红细胞显著增多
例3，患者女，30岁，于3年前开始出现四肢无目的、不规律的不自主运动，持物时手不自主松开，走路时脚不自主往外甩，症状逐渐加重。9个月前出现口、下颌不自主运动，反复咬唇、咬舌，紧张时加重，睡眠时减轻，使用硫必利治疗后稍有缓解。体格检查：高级皮层功能正常。言语含混。四肢肌力正常，肌张力减低，腱反射消失，病理征阴性。口、下颌及四肢可见不自主运动。深浅感觉正常，共济运动检查正常。辅助检查：CK及转氨酶水平正常，TC3.56mmol/L，TG0.93mmol/L。血涂片检查：棘红细胞6.5%。头颅MRI检查：两侧侧脑室扩大，额角扩大为主，两侧尾状核头部小，双侧海马对称性稍小，双侧颞角增宽(图2)。
图2头颅MRI检查提示两侧侧脑室扩大，额角扩大为主，两侧尾状核头部小，双侧海马对称性稍小，双侧颞角增宽
例4，患者男，35岁，于1年前出现左上肢不自主抖动，多于持物时出现。2个月前出现行走时头不自主向右侧偏斜，伴言语含糊不清，吐字费力，紧张时症状加重，曾口服劳拉西泮、氟哌噻吨美利曲辛片等药物无明显改善。体格检查：高级皮层功能正常。构音含混，有鼻音。四肢肌力、肌张力正常，双上肢腱反射对称，下肢腱反射未引出，双侧巴氏征阳性。口唇、头部及左上肢均可见不自主运动。感觉及共济检查正常。弓形足，有高弓足家族史(祖父/父亲/儿子)。辅助检查：CK及转氨酶水平正常，TC3.25mmol/L，TG0.95mmol/L。外周血电镜检查：棘红细胞超过10%。肌电图示：四肢周围神经损害(感觉、运动均受累，脱髓鞘为主)。头颅MRI检查：松果体囊变。
2讨论
ChAc患者通常30岁左右起病，呈慢性进行性发展，病程超过15~30年。运动障碍以肢体舞蹈样动作最为常见，如投掷动作、耸肩，以口、面、舌和咽喉部的不自主运动最具有特征性，反复发生唇、舌咬伤，多出现口腔、下唇溃疡糜烂，因此患者常用手帕垫于口中，既可预防咬伤，也可暂时减轻口-面不自主运动，即“感觉诡计”。吞咽障碍常发生在口期，患者在进食时常出现运动诱发的不自主伸舌，将食物推出口外。构音障碍也很常见，言语含混不清可以是主要表现。随着疾病进展，约1/3的患者出现肌张力增高、静止性震颤、运动迟缓、面具脸和写字过小等帕金森综合征表现。约2/3的患者可出现人格改变和精神行为异常，如淡漠、抑郁、焦虑、易激惹、行为幼稚或脱抑制、强迫行为(如拔毛癖)、攻击他人或自残等。认知功能减退也很常见，尤其以注意或执行功能更为突出，如注意力不集中，可与额颞叶痴呆混淆。至少1/3的患者以癫痫为首发症状，通常表现为大发作。半数以上的患者出现肌萎缩和肌无力，但程度通常较轻微。轴突性周围神经病较常见，导致腱反射减弱或消失。感觉减退通常较轻，或仅有振动觉减退。锥体束一般不受累。
头颅CT和MRI检查显示尾状核萎缩伴有侧脑室前角扩大，MRIT2像上可能出现尾状核和壳核部位的高信号，海马硬化和萎缩也很常见[6]。大多数患者可见血清CK水平升高，血清LDH、AST和ALT升高也很常见。部分患者肌电图检查显示感觉神经传导速度正常，波幅降低，提示轴索病变[7]。外周血中棘红细胞的比例差别很大，通常占红细胞总数的5%~50%，但其所占比例与疾病的严重程度并不呈正比。在某些病例，棘红细胞可能缺如或仅出现在病程后期[8，9]。检出棘红细胞是本病早期诊断的关键，电镜检查是检测棘红细胞最可靠的方法。光镜检查仅做干血涂片是不够的，通常将血与0.9%的生理盐水以及10U/ml肝素进行1：1稀释后，振荡、孵育30分钟，用相差显微镜进行观察[10]。蛋白印迹法检测显示，ChAc患者红细胞的chorein蛋白缺如或明显减少，而McLeod综合征和亨廷顿舞蹈病患者chorein蛋白水平正常。chorein蛋白由VPS13A基因编码，其缺如是ChAc的特征性标记物[11]。
本组患者起病年龄、临床表现符合ChAc的特点。4例患者起病年龄在28~35岁，3例以口面或肢体不自主运动为首发突出表现，1例以癫痫发作为首发表现，为全面性强直阵挛发作。1例患者伴有性格改变，1例患者出现记忆力和执行功能损害。4例患者均有外周血棘红细胞增多，1例扫描电镜观察符合棘红细胞的特点。2例患者出现CK及转氨酶水平升高。1例患者头颅MRI检查示尾状核和海马萎缩。
目前尚无公认的ChAc诊断标准，本组患者诊断主要基于临床表现和外周血棘红细胞检测。例2患者基因检测示VPS13A基因突变，可确诊为ChAc。在血液检查证实棘红细胞增多的情况下，ChAc诊断仍需与其他3种核心型NA鉴别。PKAN通常在10岁以前发病，MRI检查显示“虎眼征”是其特征性表现。HDL2通常表现为深反射亢进，无外周神经或肌肉异常，亦无癫痫的报道，常见于非洲人群[12，13]。本组4例患者均不符合。ChAc和MLS均为成人起病，进展缓慢，表现为不自主运动、精神症状和认知功能减退，需重点鉴别。但MLS为X连锁隐性遗传，一般见于男性，只有极少数患者出现口面舌肌张力障碍，病程进展缓慢，常在数十年间慢慢起病，本组4例患者均不符合MLS临床表现。
至今NA尚无明确有效的治疗药物，以对症支持治疗为主。反复唇、舌咬伤，可用手帕或毛巾垫于口中加以保护。局部(如颏舌肌)注射肉毒毒素可有助于改善口-面-舌肌张力障碍[14]。如出现进食困难，常需留置胃管，必要时可考虑胃造瘘，注意防止营养不良、误吸、肺部感染的发生。多巴胺受体阻滞剂(如氟哌啶醇)或多巴胺能耗竭剂(如丁苯那嗪)用于改善舞蹈样动作及抽动秽语综合征可能有一定疗效，但需要注意锥体外系症状和抑郁等不良反应[15]。针对癫痫可予以苯妥英钠、丙戊酸钠和左乙拉西坦等药物治疗，注意避免可能诱发癫痫的因素如睡眠剥夺、饮酒等，需避免使用可能加重不自主运动的抗癫痫药如卡马西平、拉莫三嗪。苍白球内侧部深部脑刺激治疗可能改善舞蹈样动作和肌张力障碍[16，17]。
参考文献（略）