带状疱疹感染性脊髓炎九例
带状疱疹感染性脊髓炎(varicella zoster virus infection-related myelitis,VZVM)是水痘带状疱疹病毒(varicella zoster virus,VZV)复活引起的罕见神经系统并发症[1]。
本文报道9例VZVM患者的临床特点。旨在提高临床医生对该病的认识，做到早期诊断、治疗，改善患者的预后。
临床资料
2010年1月至2017年12月在河北医科大学第三医院神经内科住院的9例VZVM患者，其中男性3例，女性6例，男:女为1:2，发病年龄33～72岁，平均年龄（52.1±5.2）岁。收集患者的临床资料，包括一般情况、临床表现、实验室和影像学表现、治疗与预后。电话或门诊随访评估患者预后情况。
使用EDSS评分评估发病高峰和最后随访时患者神经残疾程度。纳入标准：(1)有典型带状疱疹皮疹；(2)带状疱疹皮疹出现后到2月内出现脊髓炎的症状和体征；(3)患者与家属知晓并签署知情同意书，并经本院医学伦理委员会讨论通过。排除标准：(1)其他原因导致的脊髓病变；(2)临床资料不全以及失访者。
带状疱疹皮疹分布于左侧胸部3例（例1、7、8），右侧胸部4例（例2、3、5、9），双侧胸部1例（例4），右侧面部1例（例6）。脊髓症状发生在皮疹后14～48d，平均（27.7±11.9)d。9例患者均表现为急性或亚急性部分性脊髓炎，肢体感觉障碍9例；肢体运动障碍8例(例1、2、3、4、5、6、8、9)，均为不完全性瘫痪，最低肌力3级，括约肌功能障碍3例(例1、4、6)。脊髓炎高峰时EDSS评分2～3.5分，平均（2.8±0.5）分。
2. 实验室检查
9例患者红细胞沉降率、凝血酶原时间、纤维蛋白原、部分凝血活酶时间、凝血酶时间、D-二聚体测定、纤维蛋白原降解物、叶酸和维生素B12水平测定结果均在参考区间；肿瘤以及术前感染筛查全部阴性；抗可溶性抗原多肽抗体谱和抗中性粒细胞胞浆抗体测定仅1例(例6)抗核抗体阳性；甲状腺素、促甲状腺激素、甲状腺过氧化物酶抗体测定3例，2例(例5、6)甲状腺过氧化物酶抗体阳性；
9例血清水通道蛋白4(aquaporin-4,AQP4）抗体和少突胶质细胞糖蛋白抗体检查仅1例(例6)血AQP4抗体阳性，该患者脑脊液AQP4抗体阴性；8例行腰椎穿刺脑脊液检查，压力均正常，常规检查中4例（例1、4、6、7）白细胞数升高（6～8 cell/HP），蛋白、氯化物、糖水平均正常；5例测定Ig G指数和寡克隆区带，1例（例2)Ig G指数增高和寡克隆区带阳性；7例患者脑脊液VZV抗体测定，6例（例2、3、4、5、6、7）阳性；3例脑脊液VZV脱氧核糖核酸(deoxyribonucleic acid,DNA)聚合酶链式反应（polymerase chain reaction,PCR）检测，2例（例1、7）阴性，1例（例9）阳性。
3. 影像学表现
所有患者均行脊髓和头颅磁共振(magnetic resonance imaging,MRI)检查。脊髓MRI均表现为脊髓等或长T1长T2异常信号。其中颈髓病变6例（例2、4、6、7、8、9），胸髓3例（例1、3、5）；脊髓局部增粗3例（例4、8、9）；颈髓2个病灶者2例（例2、7），余均1个病灶；脊髓病变长度小于3个椎体节段8例，3个以上椎体节段病灶1例（例6）；轴位MRI上病灶均位于侧索或后索，其中1例血AQP4抗体阳性患者尚波及中央灰质。1例（例7）脊髓MRI DWI成像显示病灶高信号（图1),ADC低信号（图2）；强化MRI均见不规则片状或均匀一致强化。脊髓病变部位和皮疹分布区一致2例（例5、9），高于皮疹分布区5例（例2、3、4、7、8），低于皮疹分布区2例（例1、6）。脊髓病灶和皮疹分布部位同侧5例（例2、3、4、5、9);8例头颅MRI检查皮质下散在缺血灶2例（例1、6），余6例未见异常。
4. 治疗与预后
8 例患者给予甲基强的松龙（500～1000 mg·d-1)冲击治疗3～5 d并逐渐减量至停用，其中3例（例1、7、9）同时静脉使用阿昔洛韦或更昔洛韦抗病毒治疗，另1例（例5）仅给予静脉注射丙种球蛋白治疗3 d。所有患者出院时病情均明显好转。血AQP4抗体阳性患者出院后给予口服醋酸泼尼松逐渐减量、硫唑嘌呤100mg·d-1维持治疗。随访时间4～85月，平均随访（31±20）月，EDSS评分0～1.5，完全痊愈（EDSS评分0分）3例（例5、7、9),6例遗留轻微神经功能障碍。随访期间无1例复发,也无1例发现恶性肿瘤患者。
讨论
VZV复活除了引起带状疱疹外，尚可导致许多神经系统并发症如带状疱疹后神经痛、脑神经瘫痪、脑膜脑炎、脑血管病、脊髓炎等[2]。其中脊髓炎是比较罕见的并发症。
VZVM的诊断多根据典型皮疹以及短时间内出现脊髓炎的症状和体征，脑脊液VZV特异性Ig G抗体或VZV DNA阳性有助于明确诊断[3,4]。但中枢神经系统VZV感染患者脑脊液DNA阳性率随着病程延长迅速下降，出现症状3w后基本阴性[5]，脑脊液VZV抗体测定也非100%敏感性，故脑脊液VZV DNA和抗体阴性并不能完全排除VZV感染[6]。
本组所有患者皮疹和脊髓炎表现存在明显的时间相关性，符合VZVM的诊断。但2例（例1、7）患者脑脊液测定VZV DNA阴性，7例IgG抗体测定中1例（例1）阴性，可能和脑脊液采集时间、PCR以及抗体测定方法有关。
VZVM症状一般在皮疹后2个月内出现，间隔时间最长达10个月[7]。本研究9例患者均以带状疱疹为首发表现，间隔时间为14～48 d，平均27.7 d，未见1例脊髓损害发生在皮疹以前，和最近报道类似[10]。
本文9例患者均表现轻度不对称的运动、感觉和自主神经功能障碍，病情最高峰时EDSS评分最高3.5分，符合部分性脊髓炎的临床表现特点[8]，类似于朱继婷等[9]报道。脊髓MRI检查均为颈胸脊髓病变，其中8例为短脊髓病灶，仅有1例（例6)AQP4抗体阳性患者病变长度超过3个椎体节段，所有病灶均强化。Xiaolin等[10]报道10例免疫正常的VZVM患者，最严重患者EDSS评分达到9.0，其中9例为长脊髓节段病灶，5例多发病灶，1例血AQP4抗体阳性，这可能和不同医院收治患者范围不同有关，另外也提示VZVM临床和影像学表现无特异性，需要和其他髓内病变鉴别。值得一提的是本组患者中1例（例7）脊髓病灶DWI呈高信号，ADC低信号，表明脊髓病变DWI高信号不仅仅见于脊髓梗死，也可见于感染性脊髓炎。
8 例患者脑脊液检查4例（4/8）（例1、4、6、7）白细胞数轻微增高，糖、氯化物以及蛋白均正常。5例测定寡克隆区带仅2例阳性（2/5）（例2、7）。但也有脑脊液压力增高、细胞数达200 cell/HP，蛋白1500 mg·L-1的报道[10]，表明VZVM患者脑脊液常规生化检查也无特异性表现，主要用于排除其他疾病。
近几年VZV感染后视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorders,NMOSD）病例报道增多[10,11,12]。本组患者仅1例（例6）血AQP4抗体阳性，该患者61岁，女性，带状疱疹21 d后出现长脊髓节段脊髓病灶，抗核抗体以及抗甲状腺抗体阳性，头颅MRI未见明显异常，该患者符合NMOSD的诊断标准[13]，给予激素冲击治疗后患者病情好转，出院后长期口服硫唑嘌呤治疗，随访16个月未见复发。
VZV感染后NMOSD发病机制尚不清楚，可能和病毒感染导致血-脑脊液屏障破坏、诱导自身免疫反应产生AQP4抗体、或促使AQP4抗体进入中枢神经系统有关[14]。VZVM应注意NMOSD可能，应常规检测血AQP4抗体，尤其是长脊髓节段病灶患者。
VZVM的治疗尚无指南推荐。多数研究推荐抗病毒和激素联合治疗[15,16]。本组患者中8例（除例5）使用甲基强的松龙静脉冲击治疗，其中3例（3/8）（例1、7、9）联合使用抗病毒治疗(阿昔洛韦30mg·kg-1·d-1或更昔洛韦10 mg·kg-1·d-1)，均获得满意疗效，随访4～85月，未见复发患者，3例（3/8）（例5、7、9）临床完全痊愈，（总共3例痊愈），提示单独激素治疗似乎有效，尽管需要大病例对照研究证实。
另外本组患者脊髓炎症状均发生在皮疹后2 w以上，脊髓病灶和皮疹部位不完全一致，大部分单独激素治疗有效，提示本组患者病毒感染诱发的自身免疫反应是其最可能的发病机制。
总之，VZVM是一种罕见的由VZV复活引起的感染性脊髓炎，常以带状疱疹为首发表现，数十天后出现脊髓炎症状和体征，给予激素或联合抗病毒治疗效果预后良好，但少数患者AQP4抗体阳性，应测定AQP4抗体是否有发生NMOSD可能。
参考文献
[1] Mathew T, Thomas K, Shivde S, et al. Post herpes zoster infection neuromyelitis optica spectrum disorder[J]. Mult Scler Relat Disord,2017, 18:93-94.
[2] Nagel MA, Gilden D. Neurological complications of varicella zoster virus reactivation[J]. Curr Opin Neurol, 2014, 27(3):356-360.
[3] Kleinschmidt-DeMasters B K, Gilden D H, Varicella-Zoster virus infections of the nervous system:clinical and pathologic correlates[J].Arch Pathol Lab Med, 2001, 125:770-780.
[4] Skripuletz T, Pars K, Schulte A, et al. Varicella zoster virus infections in neurological patients:a clinical study[J]. BMC Infect Dis, 2018,18(1):238.
[5] Gershon A A, Breuer J, Cohen J I, et al. Varicella zoster virus infection[J]. Nat Rev Dis Primers, 2015, 1:15016.
[6] Garcia-Estevez D A. Cervicodorsal myelitis secondary to infection by varicella zoster virus in an immunocompetent patient[J]. Rev Neurol,2013, 57(4):191-192.
[7] Hung C H, Chang K H, Kuo H C, et al. Features of varicella zoster virus myelitis and dependence on immune status[J]. J Neurol Sci,2012, 318(1-2):19-24.
[8] Scott TF, Kassab SL, Singh S. Acute partial transverse myelitis with normal cerebral magnetic resonance imaging:transition rate to clinically definite multiple sclerosis[J]. Mult Scler, 2005, 11:373-377.
[9]朱纪婷,林艾羽,吴萱,等.带状疱疹性脊髓炎7例临床特征分析[J].中国神经精神疾病杂志, 2017, 43(11):36-39.
[10] Xiaolin W, Xu Z, Zhe Y, et al. Long-term outcomes of varicella zoster virus infection-related myelitis in 10 immunocompetent patients[J].J Neuroimmunol, 2018, 321:36-40.
[11] Heerlein K, Jarius S, Jacobi C, et al. Aquaporin-4 antibody positive longitudinally extensive transverse myelitis following varicella zoster infection[J]. J Neurol Sci, 2009, 276:184-186.
[12] Park J S, Hwang S J, Shin J H, et al. A recurrent longitudinally extensive transverse myelitis with Aquaporin-4(AQP4)antibody after herpes zoster[J]. J Neurol Sci, 2013, 334:69-71.
[13] Wingerchuk D M, Banwell B, Bennett J L, et al. International consensus diagnostic criteria for neuromyelitis optica spectrum disorders[J]. Neurology, 2015, 85(2):177-189.
[14] Machado C, Amorim J, Rocha J, et al. Neuromyelitis optica spectrum disorder and varicella-zoster infection[J]. J Neurol Sci, 2015, 358(1-2):520-521.
[15]何锐,周祥琴,陈旭.带状疱疹性脊髓炎7例临床分析[J].中国神经精神疾病杂志, 2002, 28(2):140-141.
[16] Lee C C, Wu J C, Huang W C, et al. Herpes zoster cervical myelitis in a young adult[J]. J Chin Med Assoc, 2010, 73(11):605-610.
文献出处：魏世栋,李晓晖,任士卿.带状疱疹感染性脊髓炎九例[J].脑与神经疾病杂志,2020,28(07):419-422.