两种不同表现型的肾上腺脑白质营养不良
肾上腺脑白质营养不良(adrenoleukodystrophy，ALD) 是一种罕见的、致命的神经变性疾病，其ALD蛋白(ALDP) 功能异常，使得极长链脂肪酸 (VLCFAs) 不能转膜进入细胞溶酶体进行脂肪酸氧化，VLCFAs在细胞和体液内异常堆积，特别是脑白质、脊髓、肾上腺及睾丸，导致细胞和血浆中VLCFAs水平升高，出现神经脱髓鞘和肾上腺功能低下的临床表现。
其预后较差，存活时间短，死亡率高，且该病目前尚无特异性治疗。因此，对ALD患者应早诊断，通过饮食、激素替代等疗法提高患者生活质量，减少痛苦，延长生命。
病例1，男，24岁。以“进行性行走不稳半年”为主诉于2016年2月25日入院。
半年前患者无明显诱因出现行走不稳，呈进行性加重，伴起步困难、双下肢活动不灵活、肌肉僵硬，不伴摔倒、双下肢麻木、无力、疼痛，不伴肌肉萎缩，至当地医院查头部CT (2015年6月12日) 未见明显异常，颈胸椎MRI (2016年2月14日) 示颈3/4、5/6椎间盘轻度突出，颈4/5椎间隙变窄，胸椎未见明显异常，因为诊断不明确转入我院。
患者出生时有难产史，21岁时发现口唇发绀，未正规治疗，3 y前有铝厂工作史，家族中无与患者类似疾病，无家族性遗传病史。查体：发育正常，消瘦，营养稍差，口唇、牙龈、肘部、乳头、臀部及双足皮肤发黑 (见图1) ，内科一般检查正常，外生殖器正常。
神经系统检查：神志清，精神可，无认知功能障碍，脑神经无明显异常，无不自主运动，无肌肉萎缩及假性肌肥大，四肢肌力正常，双上肢肌张力和腱反射正常，双下肢肌张力增高，腱反射亢进，指鼻试验可，双侧跟膝胫试验欠稳准，闭目难立征可疑阳性，走“一”字不稳，浅感觉正常，深感觉减退，双侧巴氏征阳性，脑膜刺激征阴性。
图1：口唇、牙龈及肘部、乳头皮肤色素沉着
辅助检查：血、尿、粪常规、甲状腺功能、传染病筛查、凝血功能、肝肾功能、电解质均未见明显异常。尿17羟类固醇、尿17酮类固醇、尿香草苦杏仁酸均正常;上午8点ACTH↑↑↑>1250 pg/ml (正常值7.2~63.3 pg/ml) ，下午4点ACTH↑↑↑>1250pg/ml(正常值4~32 pg/ml) ，凌晨12点ACTH↑↑↑621 pg/ml (正常值0~4 pg/ml) ，上午8点皮质醇156 ng/ml↓ (正常值171~536 ng/ml) ，下午4点皮质醇106ng/ml (正常值56~170 ng/ml) ，凌晨12点皮质醇112↑ng/ml (正常值0~56 ng/ml) 。心脏彩超、腹部彩超均未见异常，肾上腺CT未见异常。
肌电图检查示：双正中神经、右腓深神经末梢运动传导潜伏时延迟，双正中神经、双尺神经末梢感觉传导速度减慢，余被检肌及神经周围运动及末梢感觉传导功能未见异常，双侧胫神经H反射未见异常;
运动诱发电位 (MEP) 示：右下肢锥体束传导未引出，双上肢、左下肢锥体束传导延迟;体感诱发电位 (SEP) 示：四肢深感觉传导路传导未引出。
头部MRI平扫如图2A：双侧丘脑见对称性斑片状稍长T2信号，压水像呈高信号，右侧额叶见斑片状稍长T2信号;头部SWI如图2B：未见明显异常。
血C24为124.78μmol/L↑ (正常值19.00~55.00μmol/L)，血C26为4.31μmol/L↑ (0.30~0.70μmol/L) ，并且C24：C22为2.37↑ (正常值0.00~0.94) ，C26：C22为0.082↑ (正常值0.000~0.018) ，提示过氧化物酶体极长链脂肪酸代谢障碍。ABCD1基因诊断存在c.1849C>T (p.Arg617Cys) 半合子突变。
诊断：ALD (肾上腺脊髓神经病型) 。
病例2，男，12岁。以“发作性意识障碍伴四肢抽搐3 m”为主诉于2016年3月24日就诊。3
m前患者于感冒1 w后行走时突然晕倒在地，伴意识丧失、呼之不应、四肢抽搐、双手紧握、口角流涎，不伴凝视、尿失禁、舌咬伤，不伴呼吸困难、面色青紫、皮肤发绀，发作前无头痛、发热、恶心、呕吐，持续3 min，予以人中穴按压后缓解，缓解后不能回忆发作当时情景，共发作1次。至当地医院查血常规、尿常规、粪常规、血气分析、空腹血糖、血氨、心肌酶、超敏C反应蛋白、降钙素原、免疫全套、抗“O”、凝血四项、D-二聚体、T-SPOT、淋巴细胞亚群分析未见明显异常。
动态心电图、胸部正位片未见异常。
头部CT：双侧额叶低密度灶。
脑电图：界限性儿童脑电图，左侧顶区少量不典型小尖波发放。
头部MRI如图3：双侧颞叶枕叶顶叶白质异常信号影。
给予开浦兰抗癫痫对症支持治疗，患儿抽搐未再发作出院，为求进一步明确诊断来我院。患儿1岁时曾高热至42℃，曾出现昏迷，在当地医院抢救治疗，2岁时曾有床上坠地史，否认药物过敏史，否认乙肝病史，其奶奶有“结核”病史，其父亲及姑姑有类似病史，患者足月顺产，母乳喂养，正常添加辅食，预防接种随当地进行，生活习惯良好。
查体：内科系统和神经系统检查无异常发现。
实验室检查：血管紧张素Ⅱ、乳酸、ACTH (上午8点) 、ACTH (下午4点) 、皮质醇 (下午4点) 均在正常范围。上午8点皮质醇982 ng/ml↑ (正常值171~536 ng/ml) ，卧位醛固酮175.7pg/ml↑ (正常值30~160 pg/ml) ，尿17羟类固醇1.18μmol/24 h↓ (正常值21.2~34.5μmol/24h) ，血C24为75.53μmol/L↑ (正常值19.00~55.00μmol/L)，血C26为0.71μmol/L↑ (0.30~0.70μmol/L) ，并且C24：C22为1.04↑ (正常值0.00~0.94) ，提示极长链脂肪酸代谢异常。ABCD1基因诊断及脑白质营养不良基因诊断均未发现已知致病或者疑似致病突变。
诊断：ALD (儿童大脑型) 。
肾上腺脑白质营养不良(ALD) 是一种先天性代谢性疾病，也是最常见的溶酶体病之一。1973年Powers等研究发现该病患者肾上腺皮质细胞、腓神经Schwann细胞胞浆内含有特征性的脂质小滴。1976年Igarashi等进一步证实这些脂质小滴富含由饱和非分支极长链脂肪酸 (very long chain fattyacids，VLCFAs) 酯化而成的胆固醇酯，明确了体内VL-CFAs代谢异常是X-ALD发病最关键的生化基础。
ALD起病隐匿，临床表现多样，且首发症状不一，本病主要首发症状有进行性精神迟滞、智力障碍、听力下降、皮肤发黑、走路不稳。本文病例1患者主要是以走路不稳、皮肤发黑为首发症状就诊，起病缓慢，并且伴有肾上腺皮质功能减退症状，病例2是以癫痫为首发症状就诊，起病较急，但不伴其他常见临床症状，两例临床表现明显不一。
Maser根据1669例患者的临床表现分为6型： (1) 儿童大脑型(45%) ; (2) 青年大脑型 (5%) ; (3) 成人大脑型 (3%) ; (4) 肾上腺脊髓型 (28%) ; (5) 纯肾上腺型 (11%) ; (6) 无症状型 (8%)。
ALD的临床分型多样，肾上腺脊髓神经病 (AMN) 是ALD的一种特殊类型，为x连锁隐性遗传疾病，多在成年后发病，故又被称为成人型肾上腺脑白质营养不良。临床上多发于20~40岁成人，表现为脊髓和周围神经受累的症状和体征，包括痉挛性截瘫、感觉性共济失调、下肢深感觉障碍以及排尿障碍、阳痿等，上肢不受累或轻度受累，周围神经的症状和体征常较轻，容易被脊髓病掩盖。本文病例1患者神经系统检查双下肢腱反射亢进、肌张力增高，双侧巴氏征阳性，闭目难立征可疑阳性，肌电图四肢锥体束传导异常，四肢深感觉传导路传导未引出，并且有轻度的周围神经病损，颈椎MRI椎间隙变窄。AMN的诊断主要依据脊髓症状及肾上腺皮质功能不全症状，以及测定血浆或活体组织中极长链脂肪酸含量或进一步行基因检查。
通常脑型 (最常见类型) 好发于5~12岁的儿童，最初表现多见于注意力不集中、记忆力减退、学习下滑等，随着病情的进展，患儿可出现听力及视力下降、共济失调、智力障碍、言语不利等症状，除上述常见的首发症状外，少数患儿因癫痫、精神行为异常于医院就诊，但国内相关报道较少。本文病例2即是以癫痫为首发症状就诊，儿童患者诊断难度较大，易被误诊为多动症、原发性癫痫等，若患儿出现上述症状或者肾上腺皮质功能减退症状，应引起高度重视，及时行头部MRI注意脑白质情况，即使MRI发现异常，ALD也不能明确诊断，因为极长链脂肪酸代谢障碍才是ALD的最重要诊断依据。本文中两例均有极长链脂肪酸的增高，尤其是C24：C22增高的更加明显，根据国内外ALD的相关文献报道，VLCFA升高见于所有男性患者及85%的女性杂合子，尤其是C26：C22，是明确诊断最可靠的指标。
头部MRI是ALD最重要的影像学检查，并且MRI在ALD的诊断中也具有特异性。MRI的典型表现是双侧顶枕区白质内对称分布的、大片状、周边呈指状的蝶翼样异常信号，一般不会侵袭U形纤维和皮质，病变由下向上和向前发展，主要累及顶枕叶与胼胝体，也可累及颞叶、脑桥前部、皮质脊髓束及视听通路。
头部MRI诊断此病的特异性高，且具有无创性，可普遍应用于临床诊断，本文病例1脑磁共振表现不典型，表现为双侧丘脑见对称性斑片状稍长T2信号，压水像呈高信号，病例2脑磁共振表现典型，表现为双侧颞叶枕叶顶叶白质异常信号影。根据国外学者研究，部分病变累及范围已经能在MRI上清楚显示，但是相关的临床症状尚未表现出来，MRI可以在ALD患者出现临床症状之前显示出其脑部病变，即MRI表现在一定程度上优先于临床表现，并且能够监测病变的进展。
最近研究表明，ABCD1基因突变分析是此病的另一种可靠诊断依据，但是目前尚无中国人群AB-CD1基因突变的大样本研究报道。在我院应用DNA高通量测序的方法，分析了两例患者脑白质营养不良相关致病基因外显子区域的序列变异情况，病例1患者ABCD1基因诊断存在c.1849C>T (p.Arg617Cys) 半合子突变，病例2患者ABCD1基因诊断未发现存在已知或疑似致病突变。由于检测方法本身的限制，尚存在极小的可能漏检发生在外显子编码区序列的突变，并且基因调控区、内含子其他区域突变及基因大片段缺失或重复突变均不在检测范围之内。除此之外，极少数ALD为常染色体隐性遗传，于成人后发病，患者几乎均为男性。ALD可能还存在其他基因位点的突变，这些基因位点的突变是否与本病有关还有待证实。
诊断明确后给予病例1患者激素、营养神经等治疗，症状好转出院，3 m后随访，患者仍有走路不稳，但病情无加重，双下肢较前灵活，肢体僵硬有所改善。给予病例2抗癫痫治疗症状好转明显，病情无明显进展。酶替代治疗及异基因造血干细胞移植是目前的研究热点，但尚未应用于临床，目前主要是对症治疗及康复锻炼。虽然ALD预后较差，但是早诊断早治疗可提高患者的生活质量，延缓病情发展。
图2 ：A：磁共振表现为双侧丘脑见对称性斑片状稍长T2信号，压水像呈高信号;B：脑功能成像未见明显异常
图3： 双侧颞叶枕叶顶叶白质异常信号影