Nature「衍生公司奖」明星项目：靶向蛋白质「折叠中间体」寻找成药口袋，AI制药初创挺进八强
近日，顶级学术期刊 Nature 在其官方网站上公布了 2021 年 “衍生公司奖”（The Spinoff Prize 2021）的入围决赛公司名单，经过从百余个全球项目的最终遴选之后，有 8 个创业公司入围了决赛。其中，一家意大利 AI 制药初创公司 Sibylla Biotech（以下简称 “Sibylla”）引发了生辉关注。
自 2017 年成立以来，该公司一直专注于精确捕捉并靶向蛋白质折叠中间体，并从中寻找药物结合 “口袋”，以调节蛋白质表达。该公司的研究还成功引起了武田制药公司的关注，双方于今年 5 月达成了研发合作协议。
理论上讲，已知一个蛋白质的最终三维结构，使用计算机可以推算出其在折叠过程中形成的各种中间构象。然而这并非易事，数千个氨基酸组成的长链自发折叠成一个稳定结构，所耗费的时间通常还不到 1 秒。而在现有的计算水平下很难达到生物相关蛋白质形成的时间尺度。
Sibylla 计划利用专有的技术平台解决这一问题。目前，该公司依靠先进的算法和计算机模拟技术搭建起了专有技术平台 —— 靶向蛋白质折叠中间体致药理性失活（PPI-FIT）技术平台。该技术能够准确地构建蛋白质从刚生成的多肽到自动折叠生成最终结构的轨迹。
靶向蛋白折叠的中间形态
蛋白质突变引发的功能异常是多种疾病的诱发原因之一，然而，很多致病蛋白并不容易被常规小分子药物靶向，这为药物开发带来了诸多挑战。
在蛋白质从多肽到折叠生成最终结构过程中，Sibylla 的研究人员能够发现短暂存在、但是可以被药物靶向的折叠中间形态。这些中间形态可能只会存在不到一秒的时间，然而它们之中有部分结构存在具有药物高亲和力的结合位点。
正是基于这一发现，Sibylla 的联合创始人 Emiliano Biasini 等人开发出了靶向蛋白质折叠中间体致药理性失活（PPI-FIT）技术。
具体来讲，当药物与这些位点相结合后，可以干扰蛋白质的正确折叠，使其停留在中间体状态。细胞会将这些中间体识别为 “不正确折叠”，通过自噬 - 溶酶体途径促进其降解，从而清除致病蛋白。
Sibylla 认为，在生物相关蛋白质的折叠过程中，多肽会花费大量时间经历非通路状态以及跨越能垒，而该公司通过运行分子动力学模拟计算，仅关注中间体构象的转换从而提高采样率。
一旦从中识别到有潜力的折叠中间体，研究人员就会检测它们的表面结构以识别在天然状态下不存在的可成药 “口袋”。这些结构就会进入到内部虚拟筛选的候选名单中，最终成为相关靶点并生成有致病潜力的小分子药物。
今年 1 月，该公司在 Nature 子刊上发表最新研究，首次利用 PPI-FIT 测试细胞朊病毒蛋白 (PrP) 的潜在靶点。在确定了蛋白质折叠途径中的特定中间体之后，研究团队进行了虚拟药物筛选，最终发现了四种不同的小分子化学药物，它们都能够选择性地降低 PrP 的水平。研究团队表示，这一研究揭示了蛋白质折叠途径之中存在蛋白质表达调控层。
（来源：Nature）
基于 PPI-FIT 技术平台，Sibylla 开发出了一系列在研管线，包括 KRAS 和 Cyclin D1（CCND1）等靶点。Sibylla 还表示，已经发现了一款治疗新冠病毒的候选药物，还将继续探索针对脘病毒疾病、神经退行性疾病等蛋白结构异常导致的疾病开发创新疗法。
图丨 Sibylla 研发管线（来源：Sibylla 公司网站）
目前，该公司正在开发一种泛类 KRAS 降解剂，可以应用于所有类型的 KRAS 突变和相关癌症，同时在细胞中保留未产生突变的 NRAS 和 HRAS。对于 Cyclin D1 而言，则直接促进其降解，而不是针对细胞周期蛋白依赖性激酶 CDK4/6，从而达到更好的选择性。
今年 5 月，Sibylla 与武田（Takeda）制药公司达成研发合作协议。根据协议条款，Sibylla 将使用 PPI-FIT 技术来识别存在于蛋白质折叠中间体中的可成药结合口袋。一旦确定了这些口袋，Sibylla 将继续研究合成可以结合这些口袋的小分子药物，并对这些小分子的生物学效应进行测试。
师生组队造公司
2016 年，Giovanni Spagnolli 正在意大利特伦托大学准备自己的硕士论文答辩，当时他邀请了生物化学教授 Emiliano Biasini 作为论文的内部评审。
在硕士论文中，Spagnolli 采用了生物物理学教授 Pietro Faccioli 实验室设计的算法来模拟蛋白质折叠途径，并研究折叠过程中的各种修改可能对蛋白质功能产生的影响。
“我被这篇硕士论文的介绍部分震惊了”，Biasini 回忆道，尽管很多数学问题都难以理解，但是他从中看到了将 Faccioli 小组开发的理论框架应用于研究朊病毒疾病的潜力。
随后，Biasini 与 Faccioli 一拍即合并确定合作推进这项研究，Spagnolli 则跟随他们攻读博士学位。这个工作组很快构想出了 PPI-FIT 技术并让其付诸实践。意大利国家核物理研究所、特伦托大学和资助这项学术研究的 Telethon 基金会为 PPI-FIT 技术申请了专利，后来该专利被独家授权给 Sibylla。
2017 年，PPI-FIT 技术的发明者 Emiliano Biasini 和 Pietro Faccioli，开发人员 Giovanni Spagnolli 和以及天体粒子物理学家 Lidia Pieri 等人联合创立了 Sibylla。目前，Spagnolli 担任 Sibylla 的科学主管，Lidia Pieri 担任首席执行官。
图丨 Sibylla 创始团队（来源：Sibylla 公司网站）
其中，Lidia Pieri 在 Sibylla 创立过程中发挥了关键作用。她帮助 Sibylla 筹集了种子轮，主导 Sibylla 与大型国际制药公司的合作，并为公司制定了相应的商业和财务计划。
此后，公司还扩充了多名具有物理学和计算机科学背景的专业人才，以不断提升其技术平台的性能和计算水平。
2020 年，Sibylla 团队获得了意大利国家核物理研究所 (INFN) 的支持，对方提供了高性能计算设施，这使得公司在研发方面获得了极大进展。
图丨 Sibylla 的学术合作伙伴（来源：Sibylla 公司网站）
基于将蛋白折叠的中间形态变为成药靶点的研究，Sibylla 入选了 2021 年度 Nature 的 “衍生公司奖”。该奖项由德国默克（Merck KGaA）和 Nature Research 共同设立，旨在表彰全球在科研成果产业化方面表现优异的初创或者大学衍生公司。
Nature 发表的评论表示，从大学走出来的初创公司是将基础研究转化为生物医药和科技领域创新的重要一环。
据介绍，今年的 8 个决赛公司从 100 多个初创公司中筛选产生，其中包括 6 家与生物医药相关的初创公司，它们将有资格参与最终的 “pitch slam” 角逐。最终的获奖者将于 7 月 12 日的 Future Insight Days 2021 上揭晓，并获得 30,000 欧元奖金。
（来源：Nature）
https://www.nature.com/articles/d41586-021-01668-7 https://www.nature.com/articles/s42003-020-01585-x