Cell | 抗生素驱动的肠道菌群紊乱改变了人体对疫苗的免疫
推荐：江舜尧
编译：萍水相逢
编辑：小菌菌
文中重要图片说明：
图1 |抗生素的使用及其对健康成年人肠道微生物组的影响。
（A）研究概述。共有22名年龄在18-45岁之间的研究参与者在第0天接受了三价流感疫苗（TIV）。11名受试者在第3天到第1天之间随机接受了5天口服广谱抗生素治疗方案。如图所示，以固定间隔（黑色圆圈）。
（B）每克粪便中细菌16S核糖体RNA的标准化拷贝数。每行对应一个单独的主题。对照显示为蓝色，抗生素治疗的受试者显示为红色。每个时间点的中值和分布以箱线图的形式显示。
（C和D）每克粪便中的鞭毛蛋白（C）和LPS（D）浓度。每条细线代表一个主题。粗线表示几何平均值。
（E）在不同时间点用抗生素治疗的组中细菌家族的相对丰度。每个垂直条对应于一个研究参与者。在第1天和第3天，数据分别仅适用于11个人中的9个人和10个人。
（F）使用主坐标分析（PCoA）排序方法缩小微生物样本之间的Bray-Curtis距离。每个圆圈对应一个人。
（G）α多样性估计。“Observed”多样性表示每个样本（左面板）中存在的OTU（丰富度）数量。“Shannon”多样性考虑了样本内OTU的丰富度和均匀度（右面板）。每个圆圈对应抗生素治疗组中的单个个体。中值和四分位数范围显示在方框图中。
图2 |抗生素治疗对TIV体液反应的影响
（A和B）针对2014–2015（A）和2015–2016（B）TIV配方中包含的3种流感病毒株的微中和（MN）效价。几何手段以粗线表示，而阴影表示几何SD。
（C）通过ELISA测量的针对阶段1（左）和阶段2（右）的与A/California H1结合的IgG1。小提琴图显示样品分布。每个圆圈代表一个单独的主题，中位数以粗线显示。
（D）使用高通量基于Luminex的测定法确定的阶段2的A/California H1血凝素（HA）特异性IgG1的相对浓度。小提琴图显示样品分布。每个圆圈代表一个单独的主题，中位数以粗线显示。
（E）在第0天，第7天和第30天，通过ELISA测量的A/California H1 HA特异性IgG1与通过Luminex测量的A/California H1 HA特异性IgG1的散点图。
（F）通过表面等离振子共振（SPR）以秒为单位的脱速率测量，以评估抗体对A/California H1的亲和力。数据以相互转换和相对基线的倍数变化形式表示。每行代表一个主题。
（G）A/California H1-HA特异性IgA同型结合能力，由SPR测定，并以2期受试者的最大共振单位（max RU）表示。小提琴突然显示出样本分布。每一个圆圈代表一个单独的主题，而中间带则以粗线条呈现。
（H）使用高通量基于鲁米诺的分析测定第2阶段A/California H1-HA特异性IgA1的相对浓度，如（D）。小提琴突然显示出样本分布。每一个圆圈代表一个单独的主题，而中间带则以粗线条呈现。
（I）SPR测定的A/California H1-HA特异性IgA同型结合能力与Luminex测定的A/California H1-HA特异性IgA1在第0天和第30天的散点图。每个点代表一个主题。更多细节请参见STAR方法。
图3 |对照组和经抗生素治疗的受试者对TIV的转录反应
（A）在接种后第1、3和7天，在对照组和经抗生素治疗的受试者中，相对于第0天差异表达的基因数量（log 2倍变化> 0.2，t检验p <0.01）。
（B）BTM在接种疫苗后的对照组和经抗生素治疗的受试者中显著富集（假发现率[FDR] <0.05，归一化富集得分[NES] R 2）。GSEA（Subramanian et al。，2005）被用于使用排名的基因列表来鉴定BTM的阳性（红色）或阴性（绿色）富集，其中基因根据相对于0天的疫苗接种后倍数变化的t统计来排序。
（C和D）抗生素治疗（红色）和对照受试者（蓝色）之间模块M127（C）和M156.1（D）中基因的时间表达模式。黑色线代表所有基因的平均倍数变化。
图4 |抗生素给药的转录和细胞反应
（A）使用抗生素后BTMs显著富集（FDR <0.05）。GSEA用于使用排名的基因列表来计算BTM的标准化富集得分（NES），其中根据第0天与筛选（第21天）的抗生素倍数变化，通过t统计量对基因进行排序- 治疗对象。丰富的模块根据其高级功能注释进行着色。
（B）施用抗生素和疫苗后树突状细胞亚群的动力学。实线表示平均倍数变化，阴影区域表示置信区间为95％。
（C）施用抗生素和接种疫苗后与AP-1 / NR4A相关的BTM的动力学。实线代表抗生素治疗（红色）和对照受试者（蓝色）之间的平均模块表达，条形图代表在免疫接种期间接受TIV接种的年轻（<65岁，浅蓝色）和老年人（R65岁，栗色）受试者的平均模块表达。 2010-2011年流感季节。误差棒代表SEM。
（D）AP-1 / NR4A相关BTM中的基因。每个“边缘”（灰色线）代表共表达关系。颜色代表第0天相对于筛选（第21天）对数变化2倍（正–红色，负–绿色）。
（E）在第1天，AP-1/NR4A靶基因与其相应转录因子的Spearman相关性。对于AP-1，使用FOS/JUN的平均表达，对于NR4A家族，使用NR4A1/2/3的平均表达来计算相关性。
图5 |抗生素给药和流感疫苗接种对血液代谢组的影响
（A）对照（蓝色）和接受抗生素治疗（红色）的受试者从第0天到筛查（第21天）时间点之间最可变的代谢产物特征（所有时间点变异系数> 8％）的欧氏距离。误差棒代表SEM。
（B）服用抗生素后，代谢途径显著丰富。使用Mummichog软件基于第0天到筛选（第21天）时间点之间的差异代谢物特征（Student's t检验，p <0.05）来鉴定富集途径（通过置换测试，p <0.05）。在抗生素治疗的受试者中。
（C）相对于筛选时间点（第21天），在经过抗生素治疗的受试者中，第0和第7天的初级和次级胆汁酸的倍数变化。
（D）相对于对照组和接受抗生素治疗的受试者的第0天，接种疫苗后第1天到第7天，最可变代谢物特征的欧几里得距离（所有时间点变异系数> 8％）。误差棒代表SEM。
（E）在流感疫苗接种后，对照组和抗生素治疗组的代谢途径显著丰富（p <0.05）。
（F）相对于筛查时间点，对照和经抗生素治疗的受试者的前两个主要成分的代谢轨迹为0-7天。在这里，代谢轨迹是指在整个研究过程中（第0-7天）投影到主成分空间中时，根据所有差异代谢物特征（p <0.01）上所有生物的丰度变化，得出的每个受试者的轨迹。
图6 |在经过抗生素治疗的受试者中，仲胆汁酸的扰动与NLRP3炎性体信号的升高相关
（A）Circos图显示，相对于对照和接受抗生素治疗的受试者进行筛查（第21天），相对于筛选（第21天），仲胆汁酸，抗生素诱导的BTMs（图4A）和炎症小体信号转导基因在0-7天的对数变化了2倍。线表示显著的相关性（p <0.01，所有时间点的皮尔逊相关性）。
（B）血浆中FOSB表达与LCA倍数变化的散点图（所有时间点）。每个点代表一个主题。
（C和D）（C）抗生素治疗组和（D）对照受试者中M35.0中基因的倍数变化。每个“边缘”（灰色线）代表一种共表达关系；颜色代表第1天与筛选（第21天）的对数变化2倍（正，黄色，负，蓝色）。
（E）抗生素治疗（红色）和对照（蓝色）受试者血浆中LCA的倍数变化。每条细线代表一个主题。粗线表示几何平均值。
图7 | MMRN分析表明肠道微生物组在调节炎症信号和H1N1特异性IgG1反应中的不同功能
（A）MMRN中包含的不同数据类型之间的p值分布。
（B）第0天的子网可视化与MMRN中的筛选连接的对比，其中包含与LCA或H1N1特异性IgG1相关的节点。每个节点都是来自一种数据类型的一组要素。节点之间的联系（灰色）是使用部分最小二乘回归和置换检验通过显著关联（FDR <0.05）建立的。通过基于富集的方法来查询网络，以识别抗生素诱导的（第0天与筛查）节点之间的变化（第0天与筛选之间）之间的正（红色）或负（绿色）关联（FDR <0.05； NES> 2.6）筛选LCA或H1N1特异性IgG1第30天的变化。
（C）饼图显示了细菌簇B0，B1和B4中OTUs 的家族成员。
（D）LCA血浆水平相对于细菌载量变化（通过16S rRNA qPCR测量），LPS和鞭毛蛋白（第0天相对于筛查倍数变化）的散点图。每个点代表一个主题。
（E）在粪便中测量的H1N1特异性IgG1与鞭毛蛋白的第7天和第30天的散点图（第0天与筛查倍数变化）。每个点代表一个主题。
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