【肾世图卷】二甲双胍&SGLT2i: 2型糖尿病 CKD一线治疗用药的旧爱和新宠
结伴江湖行.....
💊 对于合并2型糖尿病的CKD患者，如果使用二甲双胍无法达到血糖靶目标，目前大多指南均建议将SGLT2i作为首选合并用药
💊 但与近年来很多高质量SGLTi相关临床试验相比，既往二甲双胍的阳性临床试验结果是否符合目前的临床指南，值得重新审视
01
1922年被发现，1957年成为糖尿病的降糖药物
1
降糖作用
💊 HbA1c下降1-1.5%，而使用SGLTi大约下降0.7%，GLP1受体激动剂下降1-1.2%
💊 不会引起体重增加
💊 低血糖的风险低
另外
💊 对于高危人群，可延迟糖尿病的发生
图示对于高危人群使用二甲双胍后，糖尿病的发生率变化
💊 对于孕期糖尿病和多囊卵巢综合征治疗有效
2
作用机理
💊 通过线粒体抑制和激活AMP激酶来抑制肝脏中的糖异生
💊 增加胰岛素敏感性
图示二甲双胍通过AMPK及其他信号途径的作用机理
3
心血管保护作用
💊 心血管的保护作用证据来自UKPDS试验
💊 在超重的患者中，与饮食控制相比，二甲双胍可减少全因死亡率(36%)和心梗发生率(39%)
💊 UKPDS队列的十年随访研究表明，二甲双胍组也具有微血管/大血管的益处
💊 然而随后的meta分析显示二甲双胍的心血管保护效应，这个结果仍有争议
4
安全性
💊 迄今为止，二甲双胍已经使用了60余年，其安全性有目共睹
💊 对于肾功能损害的患者，使用二甲双胍容易出现乳酸性酸中毒 (MALA)
图示乳酸型酸中毒的机制
💊 回顾性研究分析对于肾功能损害的DM患者中，发现二甲双胍相关MALA的风险发生率并不高
图示多个回顾性研究显示MALA的发生率
💊 安全起见，目前指南提出根据肾功能，二甲双胍的剂量需要进行调整
💊 UKPDS试验在80年代进行，发布于20多年前，具有较多局限性
➡ 近80%的患者为白人
➡ 患者数目太少，二甲双胍组仅为342人
➡ 仅用于超重的患者
💊 目前糖尿病以及心血管疾病的治疗药物已发生翻天覆地的变化，如最近正红火的SGLT2i
02
SGLT2抑制剂
关于SGLT2i的介绍请参阅既往肾世图卷
💊 SGLT2i的临床试验，以其无可争议的阳性结果使其临床地位逐渐提高
💊 加或不加用二甲双胍的SGLT2抑制剂治疗对心血管疾病，肾脏病进展和死亡率的影响是否会有不同？
03
加和不加用二甲双胍的SGLT2i治疗比较
1
meta分析
💊 在meta分析中，包括了6个SGLT2i与安慰剂的临床试验
➡ 4个心血管转归的临床试验(EMPA-REG， CANVAS，DECLARE-TIMI，VERTIS-CV)
➡ 1个肾脏转归的临床试验(CREDENCE)
➡ 1个心衰的临床试验(DAPA-HF)
💊 6个临床试验参与者总数为51743
💊 各个试验中二甲双胍的基线使用情况
➡ DAPA-HF：21%
➡ CREDENCE：58%
➡ EMPA-REG, CANVAS, DECLARE-TIMI, VERTIS-CV：74%-82%
💊 心血管转归
➡ 无论基线是否使用二甲双胍，SGLT2i均降低重大不良心血管事件
➡ SGLT2i降低因心力衰竭的住院率和心血管死亡
💊 肾脏转归和全因死亡率
➡ SGLT2i降低肾功能恶化的进展，两组肾脏死亡率相似
➡ 无论基线是否使用二甲双胍，SGLT2i均能降低全因死亡率
💊 该meta分析数据不能对早期T2DM患者的一线治疗提供依据。在这些试验中，大多数不使用二甲双胍的患者糖尿病病程较长，胰岛素占很大比例
2
临床试验
💊 目前正在进行的随机对照临床试验：SGLT2 Inhibitor or Metformin as Standard Treatment of Early Stage Type 2 Diabetes (SMARTEST)
💊 该试验以SGLT2抑制剂(达格列净 10mg/d)或二甲双胍(1000-3000mg/d)作为2型早期糖尿病的标准治疗方法
💊 观察对大血管和微血管事件疗效
💊 估计纳入的患者为4300
💊 起始时间2019.5，预计研究完成时间2024.9
💊 尽管二甲双胍便宜，有效，具有良好的安全性，但2型糖尿病发病机制复杂。对于糖尿病的治疗不应仅是降糖，而更应把减少并发症作为靶点
💊 二甲双胍对于2型糖尿病是非常有用的初始药物，并且不会弃用。然而，我们应期待更多可靠的临床试验数据，展望将来，使用新型药物单一或联合治疗以延长和提高更多的糖尿病患者的生活质量
Ref
1 Cell Metab. 2014 Dec 2;20(6):953-66
2 N Engl J Med. 2002 Feb 7;346(6):393-403
3 Obstet Gynecol Surv. 2016 May;71(5):307-17
4 JAMA. 2014 Dec 24-31;312(24):2668-75
5 Lancet. 1998 Sep 12;352(9131):854-65
6 N Engl J Med. 2008 Oct 9;359(15):1577-89
7 Diabetologia. 2017 60:1620–1629
8 Diabetes Obes Metab. 2020 Oct 11. doi: 10.1111/dom.14226
9 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT039 82381?term=NCT03982381& draw=2&rank=1
by 肾世风云 · 钟钟
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