药师解药 | 肿瘤治疗应用PD-1/ PD-L1出现不良反应,需要停药吗?

中国医学科学院肿瘤医院

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如今,肿瘤治疗已进入免疫治疗时代。什么是免疫疗法呢?

免疫细胞中有一个叫PD-1或PD-L1的“调节器”,如果按下这个“按钮”,免疫细胞的功能就立即停下来。科学家发现,其实癌细胞也有这样的功能,按下“按钮”让免疫细胞停止工作。免疫疗法就是用特定的方法把免疫细胞这个“调节按钮”保护起来,之后免疫细胞再遇见癌细胞,就可以继续发挥免疫作用。而用来发挥这样作用的药物就是PD-1/ PD-L1抑制剂。

目前,已在国内上市的PD-1/PD-L1抑制剂单克隆抗体药物有纳武利尤、帕博利珠、度伐利尤、阿替利珠、特瑞普利、卡瑞利珠、信迪利单抗和替雷利珠单抗等。

与传统化疗药物相比,免疫疗法很少会出现脱发、恶心呕吐、骨髓抑制等不良反应,但并不是说免疫治疗就没有不良反应。那么,出现了不良反应要不要停药呢?

PD-1/PD-L1抑制剂的不良反应与机体的免疫状态相关。约有70%的患者会在使用PD-1/PD-L1抑制剂3~6个月内发生不同等级的不良反应,涉及多个器官。不同肿瘤类型,其不良反应总体发生率差别不大,只是类型稍有不同。

最主要的不良反应集中在皮肤和胃肠道,罕见心肌炎、脑炎、毒性表皮坏死松解样反应等。虽然发生不良反应与肿瘤治疗并无关系,但仍不能轻视。

按严重程度分级处理

根据严重程度,PD-1/PD-L1抑制剂的不良反应可分为4级:

1级:除某些神经、血液和心脏毒性外,可继续治疗,严密观察;

2级:暂停治疗,若无改善则加用口服激素等,直至达到1 级或更低;

3级:暂时或永久停用,住院接受激素或英夫利西单抗治疗;

4级:需永久停止使用。

不同器官处理方法各异

01

皮肤和黏膜 

瘙痒、皮疹发生率约10%。应避免强阳光直射,衣服穿着柔和宽松,营养均衡。保持皮肤卫生,避免紫外线长时间照射,若有瘙痒可按摩、涂抹类固醇类软膏。

02

胃肠道反应 

胃肠道不良反应主要有腹泻、腹痛、恶心呕吐等,一般为治疗开始后5~10周。

如为1级反应,则无需停药,给予止泻药物即可;2~3级反应,停药,并给予糖皮质激素,缓解后继续给药;4级反应,停药,还需做胃肠道检查。

03

内分泌毒性 

内分泌相关不良反应一般是永久性的,包括垂体炎、甲状腺功能障碍、糖尿病、肾上腺功能不全等,需要终身激素替代治疗。垂体炎主要发生在伊匹木单抗使用中,发病率呈剂量依赖性;甲状腺相关不良反应主要治疗方法是激素治疗,如甲状腺激素和类固醇。

04

肝脏毒性 

多药联合使用,肝损伤发生率较高,不良反应较严重,停药后一般可自行缓解。出现肝炎的患者约一半为3 级及以上不良反应。经过病理检查后一般可使用类固醇药物;若不能缓解,还需加入硫唑嘌呤或霉酚酸酯。

患者饮食应以高蛋白、高维生素为宜,避免过多的高热量、高脂肪和辛辣刺激的食物,以免加重肝脏负担。

05

肺炎 

一般为非感染性,表现为干咳、呼吸困难、气促、缺氧、胸痛、上呼吸道感染、间质性肺炎等。患者应避免受惊和过度劳累,保持营养摄入。若全身类固醇药物不能缓解,可考虑英夫利昔单抗、环磷酰胺或霉酚酸酯。

06

心脏毒性 

有心脏症状可采用静脉注射甲泼尼龙。无明显心力衰竭或血流动力学不稳定的患者,可口服强的松,同时注射免疫球蛋白、抗胸腺细胞球蛋白、他克莫司、霉酚酸酯和英夫利昔单抗。

需要特别指出的是,PD-1/PD-L1抑制剂出现不良反应是因为免疫过度激活,把免疫系统抑制下来就可降低不良反应,抗肿瘤效果原则上不会受到影响。

免疫疗法的安全性相对比化疗高,不良反应一般都属于低级别,大多数(除内分泌系统的不良反应)都是可逆的,一般情况下都可经过治疗控制,但是也需要高度警惕4级及以上的不良反应。特别是对于患有自身免疫疾病的恶性肿瘤患者,如肾损伤或肝损伤患者、老年患者等,应权衡利弊后再采用免疫疗法。

医师向患者交代治疗方案时,应该明确精确的治疗方案,建立相应的登记系统收集发生不良事件的情况。及时发现并给予相关补救措施对于改善患者预后具有重大意义。

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