药师解药 | 肿瘤治疗应用PD-1/ PD-L1出现不良反应，需要停药吗？
中国医学科学院肿瘤医院
中国医学科学院肿瘤医院药剂科团队，秉承“严谨务实、团结协作、爱岗敬业、传承创新”的科风，为肿瘤患者和健康人群提供优质的药学服务。目前科室开设了药学门诊，开展药物咨询、线上科普等工作，并为有需求的患者提供用药随访服务。希望与你一起，合理用药，抗击癌症！
如今，肿瘤治疗已进入免疫治疗时代。什么是免疫疗法呢？
免疫细胞中有一个叫PD-1或PD-L1的“调节器”，如果按下这个“按钮”，免疫细胞的功能就立即停下来。科学家发现，其实癌细胞也有这样的功能，按下“按钮”让免疫细胞停止工作。免疫疗法就是用特定的方法把免疫细胞这个“调节按钮”保护起来，之后免疫细胞再遇见癌细胞，就可以继续发挥免疫作用。而用来发挥这样作用的药物就是PD-1/ PD-L1抑制剂。
目前，已在国内上市的PD-1/PD-L1抑制剂单克隆抗体药物有纳武利尤、帕博利珠、度伐利尤、阿替利珠、特瑞普利、卡瑞利珠、信迪利单抗和替雷利珠单抗等。
与传统化疗药物相比，免疫疗法很少会出现脱发、恶心呕吐、骨髓抑制等不良反应，但并不是说免疫治疗就没有不良反应。那么，出现了不良反应要不要停药呢？
PD-1/PD-L1抑制剂的不良反应与机体的免疫状态相关。约有70%的患者会在使用PD-1/PD-L1抑制剂3～6个月内发生不同等级的不良反应，涉及多个器官。不同肿瘤类型，其不良反应总体发生率差别不大，只是类型稍有不同。
最主要的不良反应集中在皮肤和胃肠道，罕见心肌炎、脑炎、毒性表皮坏死松解样反应等。虽然发生不良反应与肿瘤治疗并无关系，但仍不能轻视。
按严重程度分级处理
根据严重程度，PD-1/PD-L1抑制剂的不良反应可分为4级：
1级：除某些神经、血液和心脏毒性外，可继续治疗，严密观察；
2级：暂停治疗，若无改善则加用口服激素等，直至达到1 级或更低；
3级：暂时或永久停用，住院接受激素或英夫利西单抗治疗；
4级：需永久停止使用。
不同器官处理方法各异
01
皮肤和黏膜
瘙痒、皮疹发生率约10%。应避免强阳光直射，衣服穿着柔和宽松，营养均衡。保持皮肤卫生，避免紫外线长时间照射，若有瘙痒可按摩、涂抹类固醇类软膏。
02
胃肠道反应
胃肠道不良反应主要有腹泻、腹痛、恶心呕吐等，一般为治疗开始后5~10周。
如为1级反应，则无需停药，给予止泻药物即可；2～3级反应，停药，并给予糖皮质激素，缓解后继续给药；4级反应，停药，还需做胃肠道检查。
03
内分泌毒性
内分泌相关不良反应一般是永久性的，包括垂体炎、甲状腺功能障碍、糖尿病、肾上腺功能不全等，需要终身激素替代治疗。垂体炎主要发生在伊匹木单抗使用中，发病率呈剂量依赖性；甲状腺相关不良反应主要治疗方法是激素治疗，如甲状腺激素和类固醇。
04
肝脏毒性
多药联合使用，肝损伤发生率较高，不良反应较严重，停药后一般可自行缓解。出现肝炎的患者约一半为3 级及以上不良反应。经过病理检查后一般可使用类固醇药物；若不能缓解，还需加入硫唑嘌呤或霉酚酸酯。
患者饮食应以高蛋白、高维生素为宜，避免过多的高热量、高脂肪和辛辣刺激的食物，以免加重肝脏负担。
05
肺炎
一般为非感染性，表现为干咳、呼吸困难、气促、缺氧、胸痛、上呼吸道感染、间质性肺炎等。患者应避免受惊和过度劳累，保持营养摄入。若全身类固醇药物不能缓解，可考虑英夫利昔单抗、环磷酰胺或霉酚酸酯。
06
心脏毒性
有心脏症状可采用静脉注射甲泼尼龙。无明显心力衰竭或血流动力学不稳定的患者，可口服强的松，同时注射免疫球蛋白、抗胸腺细胞球蛋白、他克莫司、霉酚酸酯和英夫利昔单抗。
需要特别指出的是，PD-1/PD-L1抑制剂出现不良反应是因为免疫过度激活，把免疫系统抑制下来就可降低不良反应，抗肿瘤效果原则上不会受到影响。
免疫疗法的安全性相对比化疗高，不良反应一般都属于低级别，大多数（除内分泌系统的不良反应）都是可逆的，一般情况下都可经过治疗控制，但是也需要高度警惕4级及以上的不良反应。特别是对于患有自身免疫疾病的恶性肿瘤患者，如肾损伤或肝损伤患者、老年患者等，应权衡利弊后再采用免疫疗法。
医师向患者交代治疗方案时，应该明确精确的治疗方案，建立相应的登记系统收集发生不良事件的情况。及时发现并给予相关补救措施对于改善患者预后具有重大意义。
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