一文全知道：控制慢性肾脏病进展、延缓肾功能下降治疗措施大盘点
一文全知道：控制慢性肾脏病进展、延缓肾功能下降治疗措施大盘点
天津大学泰达医院 李青
一般来说，慢性肾脏病是不可逆的，医生积极治疗的目的是中止或者延缓肾病的进展。目前公认的具有“保肾”作用的药物或者措施，也只是延缓肾损害，而不是根治或者逆转。
那控制慢性肾脏病进展、延缓肾功能下降的药物或者措施具体有哪些呢？
首先说明，我今天盘点的是慢性肾脏病的治疗措施。
各种急性肾损伤，比如肾脏缺血引起的肾灌注不足、某些药物导致急性肾小管间质损伤、尿路梗阻引起的急性梗阻性肾病等，这些情况当急性因素消除后，肾功能会部分甚至完全恢复正常。
这些急性肾损伤不是我今天要说的内容。
一、针对病因治疗
控制病因，治疗原发病，才能从根本上控制慢性肾脏病的进展。
慢性肾脏病不是一个病，而是各种原因引起肾损害的统称。肾脏病治疗前，明确病因非常重要。
目前我国慢性肾脏病的三大病因是糖尿病、原发性肾小球肾炎和高血压，而欧美国家和日本的三大病因是糖尿病、高血压和原发性肾小球肾炎。
糖尿病肾病的根本原因是高血糖，所以要严格控制血糖，首选具有肾脏保护作用的降糖药SGLT2抑制剂（列净类降糖药）和GLP-1受体激动剂（肽类降糖药），这两类药稍后介绍。在二者的基础上，可以联合其他类型的降糖药。
原发性肾小球肾炎，以及系统性红斑狼疮、系统性小血管炎肾炎、紫癜性肾炎等，都是自身免疫损伤参与了发病过程，所以对符合条件者一般要抑制免疫治疗，包括使用糖皮质激素，或者联合使用免疫抑制剂等。
高血压性肾脏病的根本原因是高血压，所以需要降压，首选具有肾脏保护作用的ARB（沙坦类降压药）或者ACEI（普利类降压药）以及新上市的ARNI（沙库巴曲缬沙坦），对这三类药稍后介绍。在此基础上，可以联合其他类型的降压药。
痛风性肾病应该降尿酸、肥胖相关性肾病应该减肥、药物性肾病应该停用致病药物等。
二、ARB（沙坦类降压药）或者ACEI（普利类降压药）以及ARNI（沙库巴曲缬沙坦）
ARB和ACEI都是肾素-血管紧张素-醛固酮系统拮抗剂，都是针对血管紧张素Ⅱ发挥作用，ARB阻断其受体，ACEI减少其生成。
二者本都属于降压药，但20年前临床就已经发现，二者在降压的同时还有降尿蛋白和肾脏保护作用。
比如，2001年RENAAL研究和IDNT研究就已经分别证实了氯沙坦和厄贝沙坦可以使肾脏硬终点获益，延缓肾功能下降，减少尿毒症和肾脏病死亡的发生率，见图。
ARNI（沙库巴曲缬沙坦）是脑啡肽酶抑制剂与ARB的共晶体药物，大型临床研究已经证实，沙库巴曲缬沙坦对肾脏的保护作用比经典的肾脏保护药物依那普利更胜一筹，见图。
ACEI、ARB和ARNI是目前各种慢性肾脏病的核心治疗药物，无论什么原因的慢性肾脏病，只要没有禁忌症应尽量使用，而且应贯穿于慢性肾脏病治疗的始终。
ACEI与其他两类药物不建议联合使用。
为了控制血压，三者可以使用常规剂量，而为了降低蛋白尿，常常需要2～4倍的剂量。
高血压和蛋白尿是慢性肾脏病进展的主要危险因素，而控制血压和尿蛋白达标可延缓肾病进展。慢性肾脏病，应将血压控制在130/80mmHg以下。但血压不耐受，比如收缩压低于110mmHg或者明显的体位性低血压，可考虑减量或者停药。
慢性肾脏病，尿蛋白定量最好控制在0.3g/d以下。
三、SGLT2抑制剂（列净类降糖药）
SGLT2抑制剂（列净类降糖药）是一类新上市的降糖药。在上市前必须完成的心血管安全性研究（比如卡格列净的CANVAS研究、达格列净的DECLARE研究和恩格列净的EMPA-RGE研究）中已经发现，SGLT2抑制剂除了降糖之外，还有降尿蛋白和肾脏保护作用。
卡格列净因此重启了一个研究CREDENCE研究，以糖尿病合并慢性肾脏病为观察对象，以肾脏硬终点比如血肌酐倍增、进展至终末期肾病和肾性或心血管死亡为主要观察指标。结果发现，卡格列净显著降低肾脏复合硬终点的发生风险达30%，见图。
卡格列净还可以显著降低糖尿病合并慢性肾脏病患者的蛋白尿，见图，并大大延缓糖尿病合并慢性肾脏病患者肾功能的下降速度，见图。
达格列净更是开展了一个针对各种慢性肾脏病（包括糖尿病肾病和非糖尿病肾病）的大型临床研究DAPA-CKD研究，结果发现，达格列净可以显著降低慢性肾脏病肾脏复合硬终点（终末期肾病、血肌酐倍增、肾性或心血管死亡）的发生风险达39%，见图。
目前，SGLT2抑制剂因其降尿蛋白和肾脏保护作用，除了被推荐为糖尿病合并慢性肾脏病的首选用药外，也已经被批准用于有蛋白尿的非糖尿病肾病，比如IgA肾病、膜性肾病等适应症。
目前认为，沙坦类降压药和列净类降糖药，是各种慢性肾脏病包括糖尿病肾病和以蛋白尿为主的非糖尿病肾病的最佳治疗组合。
四、第三代醛固酮拮抗剂
2020年10月，FIDELIO-DKD研究结果揭晓，结果显示，醛固酮拮抗剂Finerenone（暂译名为“非奈利酮”）能够显著减少慢性肾脏病合并2型糖尿病患者的肾脏复合终点事件达18%，延缓慢性肾病进展，对心血管和肾脏都有保护作用，见图。这为慢性肾脏病的治疗又提供了一个新希望。
Finerenone是第三代醛固酮受体拮抗剂，与第一代的螺内酯和第二代的依普利酮相比，对醛固酮受体具有更高的选择性和更强的亲和力，治疗效果更好，副作用更小，对心、肾特别是对于肾功能受损的患者具有更好的保护作用。
FIDELIO-DKD的研究结果是否也预示着第一代的螺内酯和第二代的依普利酮对慢性肾脏病合并糖尿病人也有心、肾保护作用，目前还不得而知。
五、GLP-1受体激动剂
这也是一类降糖药，目前已经证实具有心、肾获益的GLP-1受体激动剂有利拉鲁肽、度拉糖肽和司美格鲁肽（原译名为索马鲁肽）等，其中利拉鲁肽是日制剂，每天皮下注射一次；度拉糖肽和司美格鲁肽是周制剂，每周皮下注射一次。
利拉鲁肽的LEADER研究发现，利拉鲁肽可使复合肾脏事件风险显著降低22%，见图；度拉糖肽的REWIND研究显示度拉糖肽能降低复合肾脏事件风险15%，见图；司美格鲁肽可以显著降低复合肾脏事件风险达36%，见图。
但仔细观察发现，三者对肾脏事件的疗效主要来自于降尿蛋白作用，而对上述的肾脏复合硬终点（终末期肾病、血肌酐倍增、肾性或心血管死亡）没有显著性改善。
六、控制饮食 开同（复方α酮酸）
钠摄入过多，血压越高，而且肾脏的负担越重。所以，慢性肾脏病，无论肾功能如何，首先要控制盐的摄入量，推荐每天5g盐（或者2.5g钠）以下或者更低。
肾小球滤过率60ml/min以上者，除了控制钠的摄入外，饮食上没有什么特殊要求。当然，如果是糖尿病肾病，还要按照糖尿病的饮食要求去控制饮食。
肾小球滤过率60ml/min以下者，也就是慢性肾脏病3期及以后的病人，饮食就应该严格控制了，总的饮食要求是低盐、低脂、优质低蛋白饮食。
推荐蛋白质的摄入量控制在0.6～0.8g/日/kg体重以下。
关于慢性肾衰竭病人蛋白质的控制，似乎存在着一个矛盾。一是人体代谢需要蛋白质，另一个是还要控制蛋白质的摄入量，为了满足这两个方面的要求，可在极低蛋白饮食的前提下，补充必需氨基酸药物比如开同（α-酮酸）等。
研究发现，开同加低蛋白饮食能有效延缓慢性肾脏病的疾病进展。2016年的一项研究显示，对CKD（慢性肾脏病）4～5期，也就是肾小球滤过率30ml/min以下的患者，开同加低蛋白饮食组比单纯低蛋白饮食组，肾小球滤过率平均每年减缓下降3.2ml/min；2009年的一项研究显示，对CKD（慢性肾脏病）3～4期，也就是肾小球滤过率60ml/min以下的患者，与低蛋白饮食组相比，接受开同治疗6个月后能减缓患者肾小球滤过率下降64%。无疑，开同加低蛋白饮食在改善肾功能，延缓疾病进展方面，具有重要作用。
七、不乱用药
这是一个很难表述的内容。
市面上有大量药名中带有“保肾、益肾、护肾、强肾”的药物，其对肾功能的保护作用几乎都没有得到科学设计的大型临床研究的证实。其中有些药也许无害，但个别药可能有相反的作用。
对肾脏而言，不伤害是最好的保护，不乱用药也许是最好的治疗。