解读广泛耐药革兰阴性杆菌临床诊治专家共识
1.多重耐药菌相关概念
MDR：对在抗菌谱范围内的3类或3类以上抗菌药物不敏感（包括耐药和中介）。在推荐进行药敏测定的每类抗菌药物中，至少1个品种不敏感，即认为此类抗菌药物耐药。
XDR：除1～2类抗菌药物（主要指多黏菌素类和替加环素）外，几乎对所有类别抗菌药物不敏感。
PDR：对目前临床应用的所有类别抗菌药物中的所有品种均不敏感。
XDR-GNB：指的是广泛耐药革兰阴性杆菌，意思是除1～2类抗菌药物（主要指多黏菌素和替加环素）外，几乎对所有类别抗菌药物均不敏感的革兰阴性杆菌。XDR-GNB常见于肠杆菌科细菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和嗜麦芽窄食单胞菌等。
XDR细菌感染多发生于有严重基础疾病、免疫缺陷和 / 或长期反复使用广谱抗菌药物的患者，预后差。
2.耐药机制
铜绿假单胞菌及嗜麦芽窄食单胞菌对头孢噻肟为天然耐药。产碳青霉烯酶是碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌（CRE）的主要耐药机制，通过碳青霉烯酶的检测可确定细菌是否为CRE。
肠杆菌科细菌XDR：主要由产碳青霉烯酶引起，某些菌株可同时产超广谱β内酰胺酶（ESBL）和/或AmpC 酶，及存在外排泵过度表达或膜孔蛋白突变而导致耐药。我国肠杆菌科细菌所产碳青霉烯酶的常见类型为β内酰胺酶中A类KPC酶（KPC-2），金属酶IMP、VIM以及NDM-1少见。
鲍曼不动杆菌：耐药机制复杂，通常同时具有多种耐药机制，包括产生多种β内酰胺酶、细胞膜通透性降低和外排泵表达增高。XDR菌株多产生碳青霉烯酶，我国鲍曼不动杆菌临床菌株产生的碳青霉烯酶主要包括 OXA 类酶（如OXA-23）、金属酶（IMP、VIM和NDM）和A类酶（KPC和GES），也可同时存在外排泵（AdeABC）高表达。
铜绿假单胞菌：通常由多种耐药机制共同作用所致，包括产生多种β内酰胺酶（尤其是碳青霉烯酶）、外排泵高表达、靶位改变和外膜蛋白改变，生物膜的形成对抗菌药物的体内敏感性也有重要影响。我国铜绿假单胞菌对碳青霉烯类的耐药机制主要是膜孔蛋白（OprD2）缺失，加上外排泵（Mex-Opr）高表达及产生金属酶（如IMP，VIM，NDM）等。
嗜麦芽窄食单胞菌：对多类抗菌药物如碳青霉烯类药物天然耐药，存在多种染色体、质粒、转座子、整合子介导的获得性耐药机制，包括多种β内酰胺酶的产生、多重耐药外排泵、外膜通透性降低、与喹诺酮类相关的SmQnr决定簇、DNA旋转酶基因突变等。
图示：药敏监测常用抗生素（-：表示该抗生素无效，可不做药敏）
3.多重耐药菌危险因素和临床特征
临床分离到XDR-GNB时，首先应区分感染与定植。鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和嗜麦芽窄食单胞菌定植的概率较高，特别是痰标本分离到上述细菌时定植的可能性更大。肺炎克雷伯菌等肠杆菌科细菌的致病性较强，定植概率相对较低，临床标本分离到XDR肠杆菌科细菌时应引起重视。
肠杆菌科：最常见的XDR肠杆菌科细菌为肺炎克雷伯菌，其次为大肠埃希菌。危险因素包括：严重原发病、老年人、近期广谱抗菌药物（特别是氟喹诺酮类和碳青霉烯类）的使用、入住ICU、血液肿瘤等疾患、实质脏器或造血干细胞移植、外科大手术及留置导管及引流管等。
不动杆菌：XDR不动杆菌属感染主要发生在ICU使用机械通气的患者，不动杆菌属为医院获得性肺炎（HAP）最常见分离菌，对碳青霉烯类耐药率高。鲍曼不动杆菌引起的皮肤软组织感染多发生于有糖尿病等基础疾病、手术或外伤等患者，外伤并有水接触史者多见。XDR鲍曼不动杆菌中枢神经系统感染，除来源于手术等侵袭性操作外，呼吸道尤其是呼吸机的使用是重要传播途径。XDR鲍曼不动杆菌感染的危险因素包括全身麻醉、入住ICU、以往住院史及前期多种抗菌药物的使用史。
铜绿假单胞菌：铜绿假单胞菌常引起肺部感染、血流感染、皮肤软组织感染、腹腔感染和尿路感染等。XDR铜绿假单胞菌感染的易感因素包括慢性阻塞性肺疾病（COPD）、支气管扩张、住院时间长、使用机械通气、病情危重（APACHE Ⅱ评分＞16 分）、不合理的抗菌药物单药使用等。氟喹诺酮类药物的使用是产生XDR铜绿假单胞菌感染的独立危险因素。
嗜麦芽窄食单胞菌：长期入住ICU、辅助机械通气时间＞7d、气管切开以及使用广谱抗菌药物（如碳青霉烯类、广谱头孢菌素和氟喹诺酮类）等，在抗菌药物使用过程中可筛选出嗜麦芽窄食单胞菌XDR或PDR菌株。氟喹诺酮类、哌拉西林-他唑巴坦、碳青霉烯类等抗菌药物的使用可增加细菌对氟喹诺酮类和甲氧苄啶-磺胺甲唑等药物的耐药性。嗜麦芽窄食单胞菌对碳青霉烯类天然耐药，使用该类药物治疗会促进细菌生长、加重感染。
4.多重耐药菌的治疗
培养出来病原菌首先要区分是感染还是定植，定植是无需使用抗生素的。治疗需要依据药敏结果，选择呈中介或接近中介敏感或有较小抑菌圈的抗菌药物，大剂量联合治疗。而且需要依据PK、PD，进行优化治疗，比如增加给药剂量、延长时间依赖性β内酰胺类抗生素的滴注时间。肝、肾功能异常或老年患者，抗菌药物的剂量应适当减少；一些高血流动力学导致排泄快、高血容量患者需适当增加剂量。同时需要，消除感染危险因素，积极处理原发疾病。抗菌药物治疗的疗程长短取决于感染的严重程度、患者的基础疾病、抗菌药物对XDR菌株的杀菌作用等多方面因素。
5.常用药物
替加环素：碳青霉烯类耐药克雷伯菌属和不动杆菌属对其敏感率分别为98%和90%；嗜麦芽窄食单胞菌对其敏感率为92%。本品对铜绿假单胞菌无抗菌活性。本品组织分布广，血药浓度低，该药不宜单药治疗血流感染等严重感染。对于XDR菌株引起的感染常需与其他抗菌药物联用。常与头孢哌酮-舒巴坦、碳青霉烯类、氨基糖苷类等联合应用，国外常与多黏菌素联合。常用给药方案为首剂100 mg，之后50mg每12小时1次静脉滴注。
多粘菌素：与碳青霉烯类、喹诺酮类、哌拉西林-他唑巴坦、替加环素、多西环素等抗菌药物联合大多表现为协同抗菌作用，但嗜麦芽窄食单胞菌对其敏感率相对较低，为68%～79%。多黏菌素类与碳青霉烯类、替加环素、磷霉素、舒巴坦等联合，用于各类XDR-GNB包括XDR铜绿假单胞菌、CRE及碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌感染的治疗。多黏菌素类临床应用需要注意的问题为：该类药物存在明显异质性耐药，对鲍曼不动杆菌的防突变浓度（MPC）高，因此不推荐单独应用。多黏菌素B每日给药量为1.5～2.5 mg/kg，分2次静脉滴注。
舒巴坦及含舒巴坦的合剂：舒巴坦合剂对不动杆菌属具良好的抗菌活性。国内多使用头孢哌酮-舒巴坦治疗MDR和XDR鲍曼不动杆菌感染。通常舒巴坦推荐剂量为≤4.0 g/d。对MDR鲍曼不动杆菌和XDR鲍曼不动杆菌感染国际上推荐剂量可增加至6.0g/d，甚至8.0 g/d。
碳青霉烯类：通常碳青霉烯类不单独用于XDR-GNB感染的治疗，但碳青霉烯类与其他抗菌药物具协同作用，协同比例分别为：多黏菌素类75%、替加环素50%、氨苄西林-舒巴坦42%及阿米卡星42%。碳青霉烯类用于治疗CRE感染应符合以下条件：①MIC≤8 mg/L，②大剂量（如美罗培南2g每8小时1次）给药，③延长每剂静脉滴注时间至2～3h。
氨基糖苷类：这类药物多与其他抗菌药物联合应用治疗XDR肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌感染。国外推荐阿米卡星或异帕米星每天15mg/kg。国内所用剂量大多低于国际推荐剂量，对于肾功能正常的XDR-GNB严重感染患者，推荐0.8g每天1次或分2次给药。
磷霉素：通常与多黏菌素类、替加环素、碳青霉烯类、氨基糖苷类等联合治疗XDR-GNB感染，为8g每8小时1次，在治疗过程中容易出现低血钾。
米诺环素：米诺环素对鲍曼不动杆菌具良好抗菌活性，2014年CHINET监测中耐药率为49.7%；嗜麦芽窄食单胞菌对其耐药率低，为2.1%。米诺环素为少数几个推荐作为治疗嗜麦牙窄食单胞菌感染的抗菌药物之一。美国给药方案为米诺环素100mg每12小时1次静脉滴注，但临床资料不多。国内目前无米诺环素注射剂型，可使用口服片剂或多西环素注射剂（剂量同米诺环素）与其他抗菌药联合治疗 XDR鲍曼不动杆菌及嗜麦芽窄食单胞菌感染，但临床资料很少。
喹诺酮类：环丙沙星、左氧氟沙星对铜绿假单胞菌具良好抗菌活性，莫西沙星对嗜麦芽窄食单胞菌的体外抗菌活性优于环丙沙星和左氧 氟沙星。喹诺酮类可与β内酰胺类、氨基糖苷类、多黏菌素类等联合用于XDR铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌感染的治疗。治疗 XDR-GNB 感染，环丙沙星每日0.6～1.2g，分2～3次静脉给药；左氧氟沙星成人常用量为每次0.5g或0.75g，每日 1 次静脉滴注或口服；莫西沙星成人0.4g，每日1次静脉滴注。
甲氧苄啶-磺胺甲唑：对嗜麦芽窄食单胞菌具较好体外抗菌活性。MDR嗜麦芽窄食单胞菌对其敏感率87%，与米诺环素、头孢他啶等联合对MDR菌株显示部分协同抗菌活性。甲氧苄啶-磺胺甲唑为治疗嗜麦芽窄食单胞菌感染的首选药物。通常每次2片，每日2次口服，治疗XDR-GNB感染可适当增加剂量，2～3片，每日2～3次口服。对留置胃管者，可鼻饲给药。用药期间，注意补充足够的水分（多饮水或静脉补液），可与碳酸氢钠同服，碱化尿液 ；复查尿常规（注意血尿情况）。
6.预防
手卫生是减少交叉感染、避免医务人员成为耐药菌传播媒介的最基本、最有效、最经济的策略。在接触 XDR 感染患者前后必须洗手或使用快速消毒液擦手。