反应中搞事的DMSO/DMF/碘的那些事
二甲亚砜(Dimethyl Sulfoxide,简称DMSO),是一类十分重要的极性非质子溶剂,具有来源广、毒性低、高极性、高沸点、与水混溶等优点,被称为“万能溶剂”。除了在有机合成中作为溶剂被广泛使用外,DMSO还是一种温和的氧化剂,可实现醇、卤代物、重键等的氧化反应,例如Swern 氧化、Kornblum 氧化、Parikh-Doering 氧化、Pfitzner–Moffatt 氧化等。
注:本文部分图片反应式参考自网络
二甲亚砜的氧化性依赖于它的亲核性能,作为亲核试剂,分子中氧的亲核能力要强于硫,在大多数反应中,在亲电试剂活化下,亲核试剂进攻硫原子得到中间体4,中间体4进一步发生消除丢失一分子二甲硫醚得到双键,从而实现氧化过程。
DMSO参与的氧化反应一般需要在活化剂(E+)的辅助下进行,在活化剂的作用下,能够增强二甲亚砜中氧原子的离去能力,从而得到硫鎓阳离子。常见的活化试剂有DCC、草酰氯、乙酸酐、三氟乙酸酐、五氧化二磷、吡啶/三氧化硫络合物、乙酰氯、PDCP等,这些试剂各有其特点,可以根据反应条件和要求的不同,选择不同的活化剂来达到氧化目的。
1、Swern 氧化
1978年,Daniel Swern 及同事发现了当二甲亚砜和草酰氯在低温处理以后和一级醇或者二级醇反应能形成一种中间体,而其继续和三乙胺处理以后能得到相应高收率的醛酮。反应的第一步是低温下,二甲基亚砜(1a)共振形成(1b)并与草酰氯(2)的亲核加成,生成第一个中间体(3),此中间体迅速的分解为CO2和CO,并生成氯化二甲基氯代锍盐(4),生成关键的烷氧基锍离子中间体(6)。在加入了两当量的碱后,发生去质子作用生成硫叶立德(7)。通过一个五元环的过渡态,硫叶立德(7)进一步分解为二甲基硫醚以及氧化产物(8)。
2、Pfitzner-Moffatt 氧化
1963年 Moffatt 和他的学生 Pfitzner 发现 DMSO/DCC 组合可用于醇的氧化,该反应涉及到一个烷氧基硫叶立德中间体。
3、Albright-Goldman 氧化
用无水醋酸做DMSO的活性化剂的将醇氧化为醛酮的反应。反应也可在在室温下进行,延长反应时间至12-24小时。该反应特别对立体位阻较大的醇的氧化效果较好。
4、Parikh-Doering 氧化
以二甲亚砜为氧化剂,三氧化硫-吡啶络合物为活化剂,三乙胺为碱而将伯醇和仲醇转化为相应的醛酮。机理与swern氧化反应类似,二甲亚砜与三氧化硫在0°C或室温下发生加成,并受到醇进攻,生成关键的烷氧基锍离子中间体,该中间体接下来被碱去质子化为相应的硫叶立德,然后硫叶立德经五元环过渡态、释放二甲硫醚,得到醛酮。
5、Komblum氧化
利用DMSO作为氧化剂将卤代烷氧化为相应的羰基化合物的反应被称为Kornblum氧化。该反应首先进行SN2取代,产生烷氧基锍离子,然后再用碱(如三乙胺、碳酸氢钠)消除一个质子和二甲硫醚而得到醛。
总结:DMSO是最为广泛使用的亚砜之一,亚砜(S=O)中负电荷集中在氧上,具有一定的亲核性,在各种亲电试剂的作用下,氧被离去,亚砜的α-H具有一定的酸性,在碱作用下形成硫叶立德,从而可以实现醇、环氧等的氧化反应。
DMF(二甲基甲酰胺)是一种高沸点极性非质子溶剂,能和水以及大部分有机溶剂互溶,并且可以促使SN2反应的进行,是有机合成最常用的溶剂之一。纯二甲基甲酰胺是没有气味的,但工业级或变质的二甲基甲酰胺则有鱼腥味,因其含有二甲基胺的不纯物,因此在使用DMF做溶剂时,应注意蒸馏纯化。
除做溶剂外,DMF也是一种重要的合成子,可以作为亲电试剂、亲核试剂和自由基试剂,参与多类化学反应,最著名的便是Vilsmeier反应,DMF和POCl3作用所形成的Vilsmeier试剂可以实现各类芳香化合物的甲酰基化反应。此外,DMF作为前体也能实现氨基羰基化和胺化,甚至可以和苯炔发生反应,本文将对DMF参与的这些反应一一介绍。
1,甲酰基化反应
Vilsmeier试剂是最重要的甲酰基化试剂之一,和DMSO类似,DMF的O原子具有一定的亲核性,在亲电试剂POCl3活化下可以离去O,最终得到亚胺结构化合物。
Vilsmeier试剂可以实现芳环化合物、杂芳环化合物以及富电子烯烃的甲酰化反应。
除Vilsmeier试剂外,具有强亲核性的试剂,可以和DMF发生类似酰胺的水解反应,得到相应的甲酰化产物,例如锂试剂与DMF反应会得到二甲基氨基锂和相应的甲酰化产物。在咪唑催化下,DMF可以实现伯胺的甲酰化反应,在该反应中,咪唑对羰基亲核进攻,使得二甲胺离去,得到中间体9,中间体9继续被伯胺亲核进攻,最后实现甲酰化反应。
2,胺羰基化反应
醛基C-H键的键解离能和H-Br差不多,可以被各种过氧化合物引发得到酰基自由基,酰基自由基能以自由基偶联等方式实现胺羰基化反应。
在金属催化的反应中,DMF常常作为配体,有时也会参与反应,卤代芳烃与钯发生氧化加成,与DMF/MeONa复合物配位,然后释放出甲醇,经历还原消除,可实现卤代芳烃的胺羰基化反应。
DMF作为金属中心的配体,也可以接受外来试剂的进攻,实现各类底物的胺羰基化反应。
3,胺化反应
DMF是二甲胺基的重要来源之一,可以实现各种卤代烃的二甲胺基化反应,DMF形成二甲胺基主要有以下两种方式:a)DMF与卤代烃底物作用,N有一定的亲核性,与R-X作用得到季铵盐,该季铵盐可以释放出CO和HX,从而实现二甲胺化反应;b)DMF脱去一分子CO先形成二甲胺,再与R-X发生反应。
在铜催化下,DMF可以作为二甲胺源,实现苯并恶唑类化合物与二甲胺的氧化偶联反应。
4,和苯炔反应
DMF可以和苯炔发生类似[2+2]环加成的反应,得到苯并四元氧杂环,该中间体能够视为双烯等价体,与一些亲双烯体发生D-A反应,也能发生一些类似Michael加成的反应。
5,总结
DMF是一种实验室以及工业上常用的溶剂,也可以作为甲酰化、胺化以及胺羰基化反应的前体,在这些反应的基础上可以方便的制备醛、酮、胺、酰胺和氰等化合物。溶剂是有机反应中十分重要的一环,有时甚至是关键性地因素,能影响反应的产率、化学选择性、立体选择性,甚至决定了反应是否进行,在选用反应溶剂时,我们有必要对溶剂的物理性质以及反应性有一定的了解。
单质碘是有机化学中结构最为简单的反应试剂之一,具有氧化性, 酸性和亲电性3类基本化学性质,基于这三个性质,单质碘广泛用于有机合成之中。
碘元素虽然在自然界丰度不高(丰度在地壳中排第47位), 但分布十分广泛, 普遍存在于无机矿石和有机生物体内。目前世界上所使用的碘元素主要有两个来源,一种是海洋中富含碘元素的无机盐;另一种是来源于智利的含有碘酸盐的矿石。
目前世界上对碘元素的需求大概如下图所示,其中用于有机合成领域的比例高达35%(有机化学反应试剂19%+制药及药物中间体16%)。本文将基于碘单质的三个基本性质对其在有机合成中的应用进行介绍。
一、氧化性
1、 醇或醛的氧化
在相应的亲核试剂存在下, 单质碘可以将醇或者醛氧化成酯、酰胺或者脲类化合物。下图是醛在醇存在下被氧化为酯和醇在氨存在下被氧化为氰的两个例子。
2、硫醚氧化
单质碘作为消毒杀菌剂的机制就是将病毒或细菌结构中半胱氨酸的巯基氧化成二硫化物,使蛋白质变性,从而起到灭毒杀菌的效果。在有机合成中,也常用碘单质的这个特性将硫醇或硫酚转变为二硫化物。另外,硫醚在水溶液中可被碘单质氧化为亚砜。
3、氧化形成 C—C键
单质碘在甲醇钠的作用下可促进对溴苯乙腈的脱氢二聚反应,反应历程依次经历拔氢、单质碘氧化形成自由基、自由基偶联、碘化,最后消除HI得到产物。
二、酸性
单质碘在质子溶剂中一般起到Brønsted酸的作用,而在非质子溶剂中起到lewis酸的作用。
1、Lewis 酸催化剂
单质碘因其外轨道接受电子而可作为Lewis酸催化剂,单质碘催化剂具有价格便宜、对空气水不敏感、后处理简便等特点,在Aldol反应、Michael加成反应、Mannich反应等的催化中都有较好的应用。使用催化量的碘就可对羰基、亚胺等进行活化,从而实现亲核试剂对这些官能团的亲核进攻。
2、Brønsted酸催化剂
碘单质作为Brønsted酸催化剂主要是在质子溶剂中生成的HI起作用,可用于羰基等的活化、去保护等反应中。
三、亲电性
碘单质具有亲电性,在亲核试剂的作用下,可以实现烯烃等的双官能团化。该反应可能经历一个电荷转移复合物或碘鎓离子历程。
四、总结
单质碘是一种简单易得、绿色高效的催化剂,围绕着其氧化性、酸性、亲电性这三大基本性质可设计开发一系列新反应。