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中枢性性早熟（CPP）是一种由于下丘脑-垂体-性腺轴（HPG轴）提前启动，而导致儿童生殖器官快速发育、第二性征出现的儿科疾病[1]。根据报道，性早熟的分类中包括缓慢进展型性早熟（SP-PP）和快速进展型中枢性性早熟（RP-CPP）。其中SP-PP被认为是一种正常变异的情况，只需要观察，不需要特殊处理[2]。而RP-CPP则可能是特发性或继发性中枢神经系统病变，患儿的青春期发育速度远远高于正常的青春期，可能会影响其最终的成人身高[2]。因此，诊断RP-CPP时需要进行促性腺激素释放激素（GnRH）激发试验，确诊后还需要给予促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa，如亮丙瑞林）来治疗[1,2,3]。由此可见，判断患者是否为RP-CPP至关重要。对于RP-CPP和非RP-CPP女孩的鉴别，国外指南给出如下建议[4]：
其中，GnRH激发试验后测定的黄体生成素（LH）峰值，是评估HPG轴早期激活和RP-CPP的“金标准”[2]。该试验具有高度特异性，但是敏感性较低、耗时较长，有时在确诊之前，还需要重复进行多次[2]，对于年龄尚小的患者而言，十分不友好。一项前瞻性巢式病例对照研究[5]纳入144例CPP患儿，分为RP-CPP组和缓慢进展型CPP（SP-CPP）组，研究结果发现：
- 初诊时，血清LH基线值和胰岛素样生长因子Ⅰ标准差积分（IGF-ⅠSDS）是CPP快速进展的危险因素（OR值分别为4.04和1.578），且以LH基线值危险性最大。
- 随访6个月后，2组比较显示，RP-CPP组女童的身高、乳房分期、LH、子宫容积和卵巢容积的随访前后差值，以及骨龄变化量与实际年龄变化量的比值均显著大于SP-CPP 组（均p<0. 05）。
研究人员认为，血清LH基线值和IGF-ⅠSDS可能是临床早期识别女童RP-CPP 的预警标志，LH基线值改变、性腺和性征发育进展速度、身高增长，以及生长潜能受损程度的变化可被视为随访CPP进展的关键指标。促性腺激素的脉冲式分泌（特别是LH），早在童年中后期就开始了，尤其是在睡眠期间。由于在睡眠期间反复采集血清促性腺激素作为常规诊断工具是不现实的，有人建议，晨起首次排尿的促性腺激素水平可以反映其夜间分泌情况[6]。一项纳入62名性早熟女孩的研究进行了GnRH激发试验和ULH测定[6]，结果发现：
- 与SP-PP患者相比，RP-PP患者的促卵泡激素（FSH）峰值较低（9.28±2.51vs 12.57±4.30，p=0.007），LH：FSH的峰值比较高（0.42±0.30 vs 0.22±0.12; p=0.022），ULH也较高（1.63±0.65 vs1.05±0.26 IU/l; p<0.001）。
- 根据受试者工作特征分析（ROC）曲线，ULH临界值为1.16 IU/l，比其他两个参数具有更好的敏感性（83%）、阳性预测值（65%）和阴性预测值（88%）。
因此，研究人员认为，ULH检测是一种无创、可靠的方法，可以帮助区分SP-PP和RP-PP。而且由于ULH反映的是LH的生理分泌，而不是GnRH刺激引起的促性腺激素超生理性分泌，ULH的诊断价值优于GnRH激发试验。MRI通常用于鉴别CPP患者的颅内病变。动脉自旋标记（ASL）是一种快速、可重复、无创且越来越广泛使用的MR灌注方法，用于定量测量脑血流（CBF）[7]。一项单中心回顾性研究 [7]对52例出现青春期早期症状的患者进行了GnRH激发试验和MRI检查，并予以评估。研究结果显示：
- 在29例RP-CPP患者中，其CBF值明显高于6例非RP-CPP患者（p=0.006）。诊断RP-CPP的最佳CBF临界值为55.5ml/min/100g，敏感性为76%，特异性为83%，准确性为77%。
- 在GnRH激发试验中，CBF与LH峰值（p <0.001）及LH：FSH峰值比（p < 0.001）存在显著相关性。
图1 非RP-CPP患者（a）和RP-CPP患者（b）的CBF。a. 7.9岁非RP-CPP患者，ASL测得其CBF为38 ml/min/100g；b. 8岁RP-CPP患者，ASL测得其CBF为144 ml/min/100g。因此，研究人员认为ASL为评估特发性CPP的进展性提供了一种新的工具。血清抗苗勒氏激素（AMH）和抑制素B（INHB）水平AMH是由滤泡周围的颗粒细胞产生的，这些细胞来自原始滤泡池，但尚未被选择为优势卵泡。AMH在原始卵泡的激活和依赖FSH的卵泡生长中起到制动作用[8]。INHB则是一种由卵巢颗粒细胞分泌的糖蛋白，属于转化生长因子-β超家族。INHB抑制FSH的分泌，并在排卵期使FSH从非优势卵泡中排出，从而诱发单个优势卵泡的发育[8]。一项研究纳入148名女孩（包括65例单纯性乳房早发育的女孩和83例患有CPP的女孩）[8]，并根据GnRH激发试验的结果分组。随访6个月后，患CPP的女孩被分为RP-CPP组和SP-CPP组。研究人员在所有女孩中评估血清AMH和INHB水平，并利用ROC曲线，分析AMH和INHB在区分两种形式的CPP中的诊断性能。
- 与SP-CPP组相比，进展型CPP组的AMH水平较低，INHB水平较高。
图2 （A）女孩血清AMH水平和（B）INHB水平。P-CPP：进展型中枢性性早熟；PT：乳房提前发育。
- 根据ROC曲线，AMH与INHB联合曲线下面积为0.92，敏感性为80%，特异性为89.3%。
因此研究人员认为，血清AMH和INHB水平可有效鉴别SP-CPP和RP-CPP。此外，与前文所提到的研究结论不同的是，研究人员认为在鉴别P-CPP和SP-CPP时，血清促性腺激素水平的测定没有诊断价值。而AMH和INHB反映的是卵巢的生理状态，不是GnRH刺激后促性腺激素的超生理分泌状态，在青春期的女孩中，二者水平的变化可能分别反映了卵泡聚集率和卵泡活性的改变[8]。[1] 中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组,《中华儿科杂志》编辑委员会.中枢性性早熟诊断与治疗共识(2015)[J].中华儿科杂志,2015,53(6):412-418.[2] Calcaterra V, KlersyC, Vinci F, et al. Rapid progressive central precocious puberty: diagnostic andpredictive value of basal sex hormone levels and pelvic ultrasound. J PediatrEndocrinol Metab. 2020 May 22;33(6):785-791.[3] Calcaterra V,Sampaolo P, Klersy C, et al. Utility of breast ultrasonography in thediagnostic work-up of precocious puberty and proposal of a prognostic index foridentifying girls with rapidly progressive central precocious puberty.Ultrasound Obstet Gynecol. 2009 Jan;33(1):85-91.[4] Kletter GB, Klein KO, Wong YY. A pediatrician's guide to centralprecocious puberty. Clin Pediatr (Phila). 2015;54(5):414-424.[5] 孙曼青,陆文丽,王伟等.女童快速进展型中枢性性早熟早期预警及随访标志物的多中心研究[J].中华内分泌代谢杂志,2017,33(4):312-316.[6] Zung A, Burundukov E, Ulman M, et al. The diagnostic valueof first-voided urinary LH compared with GNRH-stimulated gonadotropins indifferentiating slowly progressive from rapidly progressive precocious pubertyin girls. Eur J Endocrinol. 2014 Apr 10;170(5):749-58.[7] Denis J, Dangouloff-Ros V, Pinto G,et al. Arterial SpinLabeling and Central Precocious Puberty. Clin Neuroradiol. 2020Mar;30(1):137-144.[8] Chen T, Wu H, Xie R,et al. Serum Anti-Müllerian Hormone and Inhibin B as Potential Markers forProgressive Central Precocious Puberty in Girls. J Pediatr Adolesc Gynecol.2017 Jun;30(3):362-366.
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