PEG修饰小分子药物(吉西他滨,表柔比星,喜树碱,伊立替康,纳洛酮)的介绍

经过几十年的研究，已有很多聚乙二醇修饰小分子药物进入临床研究状态。聚乙二醇修饰小分子药物的应用较为广泛，其中最具代表性的是紫杉醇类和喜树碱类。研究较多的还有各类常用的结构较为简单的抗肿瘤药物及较少的几种非抗肿瘤药物。

A 吉西他滨（Gemcitabine）

吉西他滨用于治疗不能手术的晚期或转移性胰腺癌及局部进展性或转移性非小细胞肺癌，以及膀胱癌、乳腺癌及其他实体肿瘤，是应用非常广泛的一线化疗药物。但该药物半衰期短，毒性大，这大大限制了该药物的临床应用。为了突破这些限制，Pasut等以聚乙二醇作为连接臂，将吉西他滨和叶酸偶联起来，以提高药物的靶向性。他们以一端为氨基一端为羧基的聚乙二醇为原料，叶酸的羧基与聚乙二醇的氨基偶联后得到叶酸一聚乙二醇偶联物，该物质与吉西他滨偶联。该目标物在不同pH值缓冲液及血浆中的稳定良好，且药动学研究表明，偶联物的清除降低，半衰期明显延长，生物利用度明显提高。

目前，PEGPH20 +白蛋白结合型紫杉醇（nab-paclitaxel）/吉西他滨与白蛋白结合型紫杉醇/吉西他滨在未经治疗的转移性胰腺导管腺癌患者中的随机研究已进入到II期。

B 表柔比星（Epirubicin）

表柔比星属于抗生素类抗肿瘤药，通过直接嵌入DNA碱基对，干扰转录过程，阻止mRNA的形成，从而抑制DNA和RNA的合成。临床上用 于治疗急性白血病和恶性淋巴瘤等多种实体瘤。但该药物对肝脏毒性较大，为了减轻毒性，研究者们对其进行了各种修饰。Pasut等研究了表柔比星的聚乙二醇修饰。一氧化氮可以提高表柔比星的活性，将表柔比星和一氧化氮释放因子连接起来以达到增加药效、提高生物利用度的目的。该实验以一端为羧基、一端为羟基的聚乙二醇为原料。先将聚乙二醇的羟基活化后与表柔比星偶联，然后活化聚乙二醇的羧基端与氨基酸反复多次偶联，最后利用氨基酸暴露的羧基与一氧化氮释放因子偶联得到目标产物。体内实验表明，其抗肿瘤活性明显高于未修饰的表柔比星。

C 喜树碱

喜树碱是从我国喜树中提取的一类植物抗癌药物，其中喜树碱和高喜树碱都已被美国FDA批准上市，用于治疗结肠癌和非小细胞肺癌。但其毒性大，尤其是对胃肠道。

Fleming等将分子量为3400的聚乙二醇通过各种类型的连接与喜树碱的2位羟基偶联，并考察了其在不同pH值磷酸盐缓冲液中的稳定性。结果表明，其水解速度最少降低至1／5。体外毒性实验考察了药物在神经胶质瘤细胞中的毒性，结果表明偶联物有一定的细胞毒作用，但IC值高于游离的喜树碱。但从药代动力学角度，考虑到缓释作用，综合的IC值高于游离喜树碱的。在雄性FISHE小鼠体内实验中，对不同给药时间的小鼠脑组织进行取材，通过免疫组化分析方法，证明了偶联物在大脑中蓄积的浓度远低于游离喜树碱，但可以存在较长时间。表明偶联物在体内可以达到缓释的效果 。

D  PEG-伊立替康 (NKTR-102)

NKTR-102是将4支链的PEG偶联到伊利替康的羟基上，且伊利替康的活性代谢产物是活性抗癌剂SN-38。该偶联物在小鼠血浆中的半衰期为15d，而伊利替康只有4h，相比之下提高明显。I期临床研究中， 注射该药物后 ，血液中蓄积的SN-38的量是注射伊利替康后的1.2-6.5倍。每3周注射一次的最大致死量为115mg／m2。毒性反应都在可控范围内。与5- 氟尿嘧啶联合用药治疗实体瘤已进入I期临床。治疗转移性乳腺癌已进入III期临床。在2015年发表的一项三期临床试验中，与医生选择的单药治疗晚期乳腺癌患者相比，NKTR-102并没有改善患者的总体生存率。但值得注意的是，该试验中的患者接受了大量的预处理，并患有局部复发或转移性乳腺癌，而且NKTR-102可能会为晚期乳腺癌患者提供生存益处。对一部分有脑或肝转移病史的患者使用昂泽尔德仍有生存益处，目前正在对这些患者进行III期临床试验。

E  PEG-纳洛酮 (NKTR-118)

阿片样药物一般用于缓解病人在医疗事件中遭遇的各种严重疼痛，但阿片样药物会使小肠和空肠运动迟缓而引起便秘，尤其是长期使用阿片样药物的病人。纳洛酮属于阿片受体拮抗剂，主要用于解救麻醉性镇痛药急性中毒，拮抗这类药的呼吸抑制，以及解救急性乙醇中毒。但纳洛酮口服无效，须注射给药，且吸收迅速，易透过血脑屏障，代谢很快，在人体内血浆半衰期为30～78min，需要持续给药。PEG一纳诺酮利用小分子偶联技术，将为分子量为340的支链PEG与纳洛酮偶联，降低了纳洛酮进入中枢神经系统的能力，延长了半衰期。因此，该药在降低纳洛酮抗阿片类镇痛的能力的同时显著改善阿片类药物导致的便秘现象。NKTR-118是口服的片剂，只须每天给药一次，相比须静脉给药的钠洛酮，减少了给药频率和给药难度，给病人和医生都带来极大的便利。临床研究表明PEG-纳洛酮克服了纳洛酮半衰期短的缺点。这款药物已于2014年获得临床批准。

产品：

PEG改性角蛋白膜

PEG改性聚砜膜

PEG积雪草酸脂质纳米粒

PEG修饰CdTe量子点

聚乙二醇修饰硫化铜中空纳米球(PEG-CuS)

聚乙二醇修饰氧化铁纳米颗粒(PEG-FeO)

PEG修饰pGLP-2

PEG修饰YF3微米晶

聚乙二醇修饰重组人干扰素ω

聚乙二醇修饰白藜芦醇脂质体

PEG修饰大蒜素长循环脂质体(PEG-DATS-LCL)

PEG修饰聚苯乙烯微球

聚乙二醇修饰胆固醇(PEG-Chol)

聚乙二醇修饰金纳米粒子负载石墨烯(GO@Au-PEG)

聚乙二醇修饰辣根过氧化物酶(PEG-HRP)

聚乙二醇修饰腺病毒-阴离子脂质体复合物(PPC-AL-Ad5)

PEG修饰长春瑞滨脂质体(PEG-VRB）

聚乙二醇修饰多肽(PEG-RGD)

聚乙二醇修饰二硫化钼纳米粒子(PEG-MoS₂)

PEG修饰二氧化硅包覆Fe3O4-DOX偶联物

聚乙二醇修饰二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(PEG-DSPE)

PEG修饰核糖核酸酶A

聚乙二醇修饰黑磷量子点(PEG-BPQDs)

PEG修饰黑芸豆蛋白

PEG修饰黄芩苷脂质纳米粒

PEG修饰棘白菌素类抗真菌药物

PEG修饰姜黄素脂质纳米粒

聚乙二醇修饰介孔二氧化钛(PEG-Ti02)

聚乙二醇修饰介孔硅纳米粒负载葛根素(PUE@PEG-MSNs)

PEG修饰抗肿瘤多肽HM-3

PEG修饰蓝藻抗病毒蛋白N(PEG-LCVN)

聚乙二醇修饰麦冬多糖(PEG-ORP)

PEG修饰镍钴层状双氢氧化物微球

聚乙二醇修饰牛血红蛋白(PEG-BSA)

聚乙二醇修饰二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE-PEG)

聚乙二醇修饰氢化大豆磷脂(PEG-HSPE)

聚乙二醇(PEG)修饰鼠抗人CD3单克隆抗体

PEG修饰各种水溶性量子点荧光探针

PEG修饰水蛭素

PEG修饰索拉菲尼脂质体

PEG修饰盐酸吉西他滨脂质体

PEG修饰蚓激酶脂质体

PEG修饰长春瑞滨

PEG修饰蟾毒灵脂质体

聚乙二醇修饰藻蓝蛋白亚基脂质体(PEG-PCS-lip)

PEG修饰重组腺病毒PLGA超声造影剂

聚乙二醇修饰猪胰高血糖素样肽-2(PEG-pGLP-2)

聚乙二醇修饰紫杉醇脂质体(PEG-PTX)

聚乙二醇修饰胰高血糖素样肽1类似物

小编：axc(西安齐岳)