文献编译| 立体定向放射外科作为Koos IV级前庭神经鞘瘤患者的初始治疗方法-龙浩 钱大棣 |放射...
放射神经外科专栏
世界华人神经外科协会放射神外专委会主办
第30期
本文题目:立体定向放射外科作为Koos IV级前庭神经鞘瘤患者的初始治疗方法 本文作者:龙浩 钱大棣
作者单位:南方医科大学南方医院神经外科
摘要
目的：许多长期研究结论支持立体定向放射外科(SRS)治疗小体积前庭神经鞘瘤(VSs)的作用，但对其在治疗大体积肿瘤中的作用仍存有争议。
方法：在1987年至2017年期间，作者对170例既往未治疗的Koos IV级VSs患者(体积从5-20cm3)进行单次SRS。肿瘤中位体积7.4cm3。肿瘤中位最大径为27.5mm。所有肿瘤均压迫小脑中脚并压迫第四脑室移位。男性93例，女性77例，中位年龄61岁。62例患者听力正常(Gardner-Robertson [GR] I级和II级)，中位周边剂量为12.5 Gy。
结果：中位随访5.1年，周边剂量≥12.0 Gy的VSs 3年无进展生存率为98.4%，5年95.3%，10年90.7%。相比之下，周边剂量<12.0 Gy治疗后的肿瘤控制率在3年、5年和10年为76.9%。在SRS治疗时，听力正常的患者3年听力保存率为58.1%，5年听力保存率为50.3%，7年听力保存率为35.9%。较年轻患者(<60岁，p=0.036)和最初GR I级(p=0.006)与有效听力保存率提高相关。7例(4%)患者在随访期间出现面神经病变。较小的肿瘤体积(<10cm3, p=0.002)和较小的周边剂量(≤13.0 Gy, p<0.001)与面神经功能的保留有关。当周边剂量≤13.0Gy时，10年发生迟发性面神经病变的概率为1.1%。9例(5%)因迟发症状性脑积水需要脑室-腹腔分流术。15例(9%)发生了三叉神经病变。4%的患者进行了延迟切除。
结论：即使是大体积的VSs，在10年的时间内，单次SRS可以阻止近90%的延迟切除术。对于肿瘤占位效应轻的患者，SRS应被认为是大多数患者在手术外的有效选择，尤其是高龄或有全身疾病的患者。
前庭神经鞘瘤(VSs)是最常见的桥小脑角良性肿瘤。针对中小型VSs的立体定向放射外科(SRS)(通常为Koos I级或II级)成功阻止了超过95%的患者的肿瘤生长，同时加强了对现有颅神经功能的保护。SRS同样是体积较大的症状性VSs (Koos IV级肿瘤)且伴有小脑脚、脑干和第四脑室受压，显微外科手术切除后没有主要并发症的年轻患者的首选。虽然认为有发生潜在的反应性瘤周水肿可能，但VSs较大且无症状性肿块占位效应的患者可能是初始SRS治疗候选者。一些研究报告显示，肿瘤控制率从79%到94%不等。这些报告中有一些患者的肿瘤既往接受过手术但仍有进展。
目前的回顾性结果研究旨在进一步完善合适的肿瘤周边剂量、延长期肿瘤反应、颅神经预后，以及因较大体积Koos IV级VSs而接受初始SRS治疗的患者延迟手术干预的需要。
方法
1987年至2017年匹兹堡大学的单中心研究中，1793例VSs患者接受了伽玛刀治疗。Mezey等人从长达30年前瞻性研究中，确定了170例Koos IV级VSs患者，其肿瘤体积在5.0-20.0 cm3之间且所有肿瘤均压迫小脑中脚并使第四脑室移位。其中排除了2型神经纤维瘤病患者和接受过手术或放疗的患者。选择的体积上限为20.0cm3，因为根据经验，肿瘤超过这个体积的患者都有症状性的肿块效应，进行肿瘤切除通常是首选的治疗方案。在此期间，只有1例肿瘤体积> 20cm3的患者接受了SRS作为初始治疗，该患者进行了体积分次SRS治疗。肿瘤的中位体积为7.4 cm3(范围5.0-20.0cm3)。中位最大神经管直径27.5 mm (21.1 -39.0 mm)。其中男性93例，女性77例。患者年龄中位数为61岁(19-88岁)。47例(27.6%)患者在SRS前发生三叉感觉丧失。面神经功能按照House-Brackmann (HB)分级进行分类。14例患者(8.2%)在SRS前有面神经病变:HB分级为II级(n=8)和III-VI级(n=6)。这些患者均无肿瘤延伸至面神经管。96例(56.5%)患者在SRS前有耳鸣，54例(31.8%)患者在SRS前有不平衡或眩晕。22例(12.9%)有轻度步态障碍。所有在SRS前报告有听力的患者都进行了听力测试，包括言语辨别评分(SDS)和纯音平均(PTA)。听力状况按照Gardner-Robertson听力量表进行分类。GR I级37例，II级25例，III级32例，IV级6例，V级70例。正常听力定义为GR I级或II级等级;62例(36.5%)患者在SRS前听力正常。听力恶化的定义为从GR I级或II级下降到III-V级(SDS < 50%和/或PTA>50 dB)。SRS后的中位随访时间为5.1年(0.4-24.7年);然而，有9例患者随访不到1年。详细的患者特征见表1。
放射外科技术
SRS的过程需要在局部麻醉下安装立体定向头框，患者进行增强MRI扫描，和定位CT扫描。在过去30年里，使用Leksell伽玛刀(型号有U、B、C、4C、Perfexion和Icon，Elekta AB)进行SRS。使用Leksell剂量计划软件(有KULA或Leksell GammaPlan)的不同版本进行剂量计划。中位周边剂量为12.5 Gy(范围10.5-22.0 Gy)。中位最大剂量为25.0 Gy(21.0 -45.0 Gy)。1992年之前接受SRS的患者接受了更高的剂量(18.0-22.0 Gy)。
患者随访时间建议患者每隔0.5年、1年、2年及以后每4年进行影像学检查、听力测试和临床检查。当出现新的症状或临床变化时，应该及时地进行影像学检查和随访。
数据分析
使用IBM SPSS统计(版本25.0,IBM Corp.)。肿瘤控制率的Kaplan-Meier图是根据SRS日期和肿瘤进展日期或最后一次影像学检查(如果肿瘤得到控制)构建的。肿瘤进展的定义为肿瘤体积比初始剂量计划中的体积至少增加15%。评估肿瘤的体积对照组的测量值乘以0.5 cm3的神经管x、y和z肿瘤的最大尺寸。听力保存率的Kaplan-Meier图是根据SRS的日期和听力恶化的日期，或者在最后一次听力检查时，如果患者没有听力恶化。听力恶化的定义为从GR I级或II级下降到III-V级(不可用，SDS < 50%和/或PTA > 50 dB)。根据SRS的日期和最后一次随访的日期或患者报告的面部功能恶化的日期(HB等级下降)构建延迟性面神经病变的概率Kaplan-Meier图。采用Kaplan-Meier log-rank统计方法进行单因素分析。采用Cox比例风险模型进行多因素分析。研究了以下临床变量的影响:SRS时患者的年龄、性别、三叉神经感觉丧失、任何级别的面部无力、听力状况、耳鸣、眩晕、步态障碍、肿瘤体积和周边剂量。变量(年龄、肿瘤体积和周边剂量)的建议临界值由受试者工作特征曲线分析的Youden指数确定。p值< 0.05为有统计学意义。
结果
肿瘤控制
本研究对170例接受SRS治疗的Koos IV级VSs患者的预后进行了研究，总肿瘤控制率在3年为96.5%，5年为93.7%，10年为89.4%(图1A)。11例(6.5%)患者有肿瘤增大的影像学证据。3名患者接受了观察，因为他们的肿瘤在初始治疗体积增大后保持稳定，并且没有新的症状或体征。一名患者接受了额外的SRS，之后肿瘤保持稳定。7例患者接受了延迟肿瘤切除术，其中包括1例肿瘤内出血患者。SRS和额外干预之间的中位间隔时间为38.1个月(8.4-88.9个月)。在单因素分析中，我们发现以下因素均与肿瘤控制无关:年龄、性别、三叉神经感觉丧失、面部无力、听力状况、是否有耳鸣、是否有眩晕、是否有步态障碍和肿瘤体积。只有较高的周边剂量与肿瘤控制增加有显著的相关性(≥12.0 Gy, p = 0.004)。同样，在多因素分析中，只有较高的周边剂量与更好的肿瘤控制显著相关(≥12.0 Gy, p = 0.008, HR 6.39, 95% CI 1.63-25.12；表2)。周边剂量≥12.0 Gy的VSs治疗3年的肿瘤控制率为98.4%，5年为95.3%，10年为90.7%。相比之下，周边剂量< 12.0 Gy的肿瘤控制率在3年、5年和10年为76.9%(图1B)。较大体积的VSs患者或有听力症状患者，周边剂量< 12.0Gy，能降低周边剂量可以使耳蜗剂量最小化。
研究中也对额外治疗的自由度进行评估。在多因素分析中，只有周边剂量与更好的肿瘤控制显著相关(≥12.0 Gy, p=0.003, HR 9.50, 95% CI 2.20-41.00)。
有用的听力保护
在本研究中，62例SRS前听力正常(GR I级和II级)的患者中有42例在随访时进行了重新评估。中位长期听力随访时间为75.8个月。3年整体听力保存率为58.1%，5年为50.3%，7年为35.9%(图2A)。在单因素分析中，我们发现以下因素均与听力保存率无关:性别、三叉神经感觉丧失、面部无力、是否有耳鸣、是否有眩晕、是否有步态障碍、肿瘤体积和周边剂量。年轻患者(< 60岁,p = 0.036)和更好的听力的时候SRS (GR等级I, p = 0.006)与改进的听力保护率(图2 b和C,表3)。多变量分析证实较年轻患者(< 6 0 岁, p = 0.040, HR 2.60, 95% CI 1.04-6.49)和GR I级(p = 0.010, HR 3.594, 95% CI 1.37-9.47)与有效听力保存改善相关(表3)。
面部神经的结果
在本研究中，7例患者(4.1%)在SRS后出现迟发性面神经病变。10年后出现短暂面部麻木的概率为7.6%。在单因素分析中，我们发现以下因素与迟发性面神经病变的可能性无关:年龄、性别、三叉神经感觉丧失、面神经衰弱、听力状况、有无耳鸣、有无眩晕、步态障碍。肿瘤体积较小(<10cm3,p = 0.002)和周边剂量较低(≤13.0 Gy, p<0.001)明显的面部神经病变风险降低(表4)。多变量分析表明,肿瘤体积较小(<10<10cm3,p = 0.026,HR 6.51,95% CI 1.26 - -33.73)和周边剂量较低(≤13.0 Gy, p=0.011,16.04HR,95% CI1.89-136.42)与面神经功能的保留显著相关(表4)。7例发生面神经病变的患者中有6例在1992年之前接受了>13.0 Gy的周边剂量。有一位患者在接受11.5 Gy剂量治疗后33个月出现HB II级面神经病变。Koos IV级与周边剂量≤13.0 Gy治疗10年延迟面神经病变的概率为1.1%。
三叉神经的结果
三叉神经病变定义为同侧三叉感觉丧失加重或三叉神经痛发展。15例(8.8%)患者在SRS后出现三叉神经病变，其中5例原有症状恶化，10例出现新的三叉神经症状。9例患者发展为三叉神经痛，最初用药物治疗。1例顽固性疼痛患者同时接受了glycerol切断术和三叉神经靶向SRS。结果，较大的肿瘤体积(< 10vs≥10cm3,p=0.798)、较高的周边剂量(≤13.0vs>13.0 Gy,p=0.382)和SRS前的面部麻木(p=0.492)与三叉神经病变的发展无关。
脑积水
SRS后，8例患者出现脑积水，需要进行分流，尽管肿瘤体积没有变化。1例患者因肿瘤进展而接受肿瘤切除术，术后因脑积水恶化而需要分流术。SRS与分流术之间的中位时间为7.2个月(范围1.3-32.7个月)。SRS肿瘤体积与脑积水发生率无关(<10vs≥10cm3,p=0.520)。
耳鸣，眩晕，失衡
96例(56.5%)患者在SRS前报告有耳鸣。随访中，15例(15.6%)患者耳鸣得到改善或缓解，76例(79.2%)无变化，5例(5.2%)患者耳鸣恶化。74例发作前无耳鸣的患者中，有4例(5.4%)发作后出现耳鸣。54例(31.8%)患者在SRS前报告间歇性眩晕或失衡。17例患者(31.5%)前庭窝症状得到改善或缓解，34例患者(63.0%)无变化，3例(5.6%)前庭窝症状恶化。116例患者中，有7例(6.0%)在SRS前无前庭窝症状，在SRS后出现前庭症状。
步态障碍
22例(12.9%)有轻度步态障碍。9例(40.9%)出现改善，11例(50%)无明显变化，2例(50%)出现步态障碍恶化。1例因肿瘤进展而行手术切除。1例患者因步态恶化建议行手术切除，但患者拒绝了手术。在此经验中，在随访期间没有发现病人有恶性肿瘤转化或发展为放射相关的肿瘤。
讨论
VSs通常是生长缓慢的良性肿瘤，起源于前庭神经。SRS的目的是防止肿瘤生长，保护颅神经功能，避免颅内大手术的风险。在诊断时，最初的治疗选择包括进一步观察、手术切除、SRS或分割放射治疗，最近采用的是立体定向治疗，称为立体定向放射治疗(SRT)。在过去的30年里，SRS已被证实为中小体积VSs患者的有效和降低风险的策略。越来越多的文献证实与初始手术切除相比，初始SRS有更好的听力保留率和减少面神经病变的风险。
肿瘤较大的患者可能出现的更严重的症状，包括头痛、失衡、步态障碍和进行性颅神经功能障碍。符合初始完全或部分肿瘤切除条件的患者，可以实现缓解小脑脚和脑干压迫的早期症状。我们发现，虽然影像学显示肿瘤体积较大，但一些患者的症状性肿块效应的临床证据却非常少。其他患者可能症状较轻，但由于年龄大或合并症，存在显著的围手术期死亡率或发病率风险。对于这样的患者，甚至对于特定的VSs较大的患者，结果表明SRS可能是一种有效和安全的策略。
肿瘤的生长控制
先前的研究已经报道，SRS治疗大型VSsd的肿瘤控制率从79%-94%不等(表5)。肿瘤控制的差异率的研究似乎是由于大型VSs的不同定义和包含之前接受手术或2型神经纤维瘤病患者。我们发现只有两项先前发表的研究评估了SRS作为大型VSs的初始治疗。Bailo等人对59例肿瘤直径≥25mm的VSs患者进行了 SRS治疗，使用中位周边剂量为13.0 Gy，报道了92%的肿瘤控制率。Van de Langenberg等人用平均周边剂量12.6 Gy治疗了33例肿瘤体积>6cm3的VS患者，报告肿瘤控制率为88%。在本研究中，我们发现10年的肿瘤控制率为89.5%。只有周边剂量≥12.0 Gy与肿瘤控制率显著相关。肿瘤切缘剂量≥12.0 Gy的患者3年控制率为98.4%，5年95.3%，10年90.7%。
听力保存率
以往的研究表明，对于较大的VSs患者, SRS后的有效听力保存率有很大的差异(0%-82%；见表5)一般情况下，听力保存率随着随访时间的延长而下降。有几个因素被认为影响听力的保存，包括年龄较年轻，初始听力较好，肿瘤体积较小，周边剂量较低，以及传递到耳蜗剂量较低。在本研究中，较年轻患者(<60岁)和GR I级与有效听力保存率的提高有关。听力较好的年轻患者在SRS后能较好地维持有用听力。
并发症
先前SRS治疗大型VSs的研究中,面部神经病变的风险范围从0%-33%(表5)。最近发表的系列研究中，使用肿瘤周边剂量的12.0-13.0Gy表明，新面部神经病变的风险从0%-2.7%。在本研究中，SRS后10年发生延迟性面神经病变的概率为7.6%。各种发表的文章都表明，较小的肿瘤体积、较小的周边剂量和没有既往手术史与降低面神经功能障碍的风险有关。在目前的经验中，我们发现较小的肿瘤体积(<10cm3)和较小的周边剂量(≤13.0Gy)与减少迟发性面神经病变的发生显著相关。有2例术后5年以上出现面神经病变的患者，这2例患者肿瘤体积较大(≥10cm3)，且使用较高的周边剂量(>13.0Gy)治疗。
先前的文献发现，较大的VSs出现三叉神经病变的在0%-14%，出现脑积水需要分流在4%-19%(表5)Lee等人报道了一个更大的肿瘤体积增加脑积水的风险，并导致分流在平均15.5个月。在目前的研究中，SRS处的肿瘤体积与出现症状性脑积水的风险无关。在我们的研究中，SRS和分流术之间的中位间隔为7.2个月。对于VSs较大的患者，在SRS后的第1年监测脑积水症状尤为重要。
只有少数文献报道了较大VSs患者的步态障碍症状，发现11%-23%的患者有这种症状。在我们的研究中，只有2例患者出现步态恶化。在肿瘤缩小患者中，41%的患者步态障碍得到改善。
我们先前的报道称，周边剂量为12.0-13.0 Gy的SRS具有较高的肿瘤生长控制率、较高的听力保存率，并可降低面部和三叉神经的发病率。先前的报道对使用周边剂量超过11 Gy的大VSs持保留意见。根据大VSs患者治疗结果表明，周边剂量≥12.0 Gy能改善肿瘤控制，但周边剂量≤13.0 Gy出现面神经病变的风险较低。对于大VSs(肿瘤体积5.0-20.0 cm3)，我们建议周边剂量为12.0-12.5 Gy。
目前研究的不足之处
在长达30年的长期研究中，影像和剂量计划技术稳步发展。我们没有常规地测量给肿瘤体积以外组织的照射剂量。虽然目前这些测量是可能的，但我们还不能将这些体积与临床结果、反应性长重复时间信号增加的影像学证据或脑积水风险联系起来。在后续的报道中，我们希望延长随访的中位时间。我们目前正在评估接受超过14-15 Gy的肿瘤体积百分比是否可能是长期控制肿瘤的一个更重要的预测因子。这项研究是基于30年来Leksell伽玛刀使用的演变。它不能回答使用其他立体定向放射照射方法是否可以达到类似或改善的结果。标准分割SRT (FSRT)和大分割SRT已被建议作为SRS的替代方法。没有显著的前瞻性数据来证实分割改善结果或降低风险的假设。Casentini等报道了33例大VSs(体积8-24 cm3)患者接受射波刀治疗(2-5次分割，14-19.5 Gy);该研究中FSRT 5年后的肿瘤控制率为83%。
结 论
对于VSs较大(肿瘤体积5.0-20.0 cm3)的患者，使用周边剂量为12.0-13.0 Gy的单次SRS可以获得较高的长期肿瘤控制率和满意的颅神经保存率。对于高龄或有重大临床并发症的患者，SRS应考虑作为初始手术切除的替代方案。
龙浩 南方医院神经外科-功能神外亚专科主任
主任医师、医学博士、硕士生导师
美国匹兹堡大学/加州大学洛杉矶分校访问学者
世界伽玛刀学会Fellow
广东省杰出青年医学人才
世界华人神经外科协会-放射神经外科专委会常委
中华医学会神经外科分会-功能神经外科学组委员
中国医师协会神经外科分会-神经电生理学组委员
中国医师协会-神经调控专家委员会委员
中国抗癫痫协会-神经调控专家委员会委员
广东省医学会-神经外科分会委员
广东省医学会神经外科分会-功能神外学组副组长
广东省医学教育学会-神经外科分会副主任委员
钱大棣，南方医科大学南方医院神经外科，伽玛刀物理师，毕业于南方医科大学，从事伽玛刀临床工作6年，完成伽玛刀治疗2000余例，参与多项科研项目，发表论文3篇。
主编：潘力
主审：王恩敏 刘晓民 孙时斌
组稿人：苏娜