钯催化烯烃串联胺甲酰氯类化合物的多米诺Heck-双/单硅基化反应：硅基化羟吲哚的合成
近年来，有机硅化合物因其独特的物理、化学和生物活性且广泛应用于药物化学、材料科学和有机化学等领域中，引起了科研工作者们极大的兴趣。合成有机硅化合物的传统方法是利用有机金属试剂和氯硅烷的亲核取代反应制备。然而，这些反应的温度高且官能团兼容性较差，因此，开发新的方法来简单高效的构合成有机硅化合物一直是广泛研究的课题。此外，多官能团化羟吲哚类杂环广泛存在于许多生物活性分子中，是非常重要的骨架结构（Figure 1）。
Figure 1. Representative examples of important organosilicon compounds and oxindoles.
（来源：Org. Chem. Front.）
近些年来，烯烃串联的胺甲酰氯化合物被认为是构建羟吲哚骨架的有效前体，并且同时引入不同的官能团。这主要是由于其C-Cl键可以很容易与低价过渡金属中心发生氧化加成反应形成C-M键，随后经历不同的C-M键转化。特别是对于钯催化的反应，通过Heck类型的反应可以形成σ-烷基钯中间体A，并且可以进行进一步的官能团化（Scheme 1）。
近期，天津师范大学陈晨和朱柏林课题组发展了钯催化的烯烃串联胺甲酰氯与六甲基二硅烷（HMDS）的多米诺Heck-硅基化反应。在温和的条件下，可以中等至良好的产率合成各种双硅基化和单硅基化的羟吲哚。相关研究成果发表在Organic Chemistry Frontiers上（DOI: 10.1039/d1QO00221j）。
Scheme 1. Synthesis of diverse functionalized oxindoles from alkene-tethered carbamoyl chlorides.
（来源：Org. Chem. Front.）
起初，作者以烯烃串联的胺甲酰氯1a和HMDS 2a作为为底物进行多米诺Heck-双硅基化反应条件的筛选和优化（Table 1），发现使用10 mol%的Pd(OAc)2为催化剂，3.0 equiv的K2CO3为碱，DMF为溶剂，在N2气氛下，室温反应12 h，最终可以91%的产率得到双硅基化羟吲哚3a。在进行反应温度的筛选时，发现将反应温度提高到60 ℃，可以73%的产率得到3a，同时伴随着痕量的单硅基化羟吲哚生成。将1a放大到1.0 mmol时，可以以88%的产率得到相应产物，证明了该方法具有很强的实际应用性。
Table 1. Optimization of the reaction conditions.a
a Reaction conditions: 1a (0.2 mmol), 2a (0.6 mmol), Pd(OAc)2 (0.02 mmol), K2CO3 (0.6 mmol) in anhydrous DMF (2.0 mL) under a nitrogen atmosphere at room temperature for 12 h. b Isolated yield. c ND = Not detected. d NR = no reaction. e Trace amount of 4a was detected.
（来源：Org. Chem. Front.）
随后，作者首先对多米诺Heck-双硅基化反应的底物适用范围进行了探究（Table 2）。N上带有不同保护基团的胺甲酰氯1，包括苄基、环戊基、环己基、环庚基和对甲氧基苄基都具有良好的兼容性，得到相应的产物3a - 3e，产率为81% - 99%；此外，在芳环A的不同位置带有不同的供电子基（Me、tBu、OMe）和吸电子基（F，Cl）也都具有很好的耐受性；对于萘基的胺甲酰氯1m，也可以60%的产率获得产物3m；在苯环B上存在取代基（F，Cl）时，相应产物3n - 3p的产率为64% - 86%。
Table 2. Pd(0)-catalyzed domino Heck-disilylation of alkene-tethered carbamoyl chlorides.a,b
aReaction conditions: 1 (0.2 mmol), 2a (0.6 mmol), Pd(OAc)2 (0.02 mmol), K2CO3 (0.6 mmol) in anhydrous DMF (2.0 mL) under a nitrogen atmosphere at room temperature for 12 h. b Isolated yield.
（来源：Org. Chem. Front.）
随后，作者将反应温度升高至100 ℃，发现在最佳条件下可以55%的产率得到单硅基化产物4a。接下来，作者考察了反应体系的底物适用范围（Table 3）。对于底物1中苯环部分，无论是吸电子基还是供电子基均表现出良好的反应性，产物都可以中等至优异的产率获得；R3为丁基时，产物4g的产率为55%；N上带有不同取代基的胺甲酰氯也适用此反应体系，以58%和84%的产率得到4h和4i。
Table 3. Pd(0)-catalyzed domino Heck-monosilylation of alkene-tethered carbamoyl chlorides.a,b
a Reaction conditions: 1 (0.2 mmol), 2a (0.6 mmol), Pd(OAc)2 (0.02 mmol), K2CO3 (0.6 mmol) in anhydrous DMF (2.0 mL) under a nitrogen atmosphere at 100 ℃ for 12 h. b Isolated yield.
（来源：Org. Chem. Front.）
基于现有的实验结果和以往的文献报道，作者提出了该反应可能的反应机理（Scheme 2）。首先，Pd0与C-Cl键发生氧化加成生成酰基PdII中间体A，随后发生分子内的碳钯化反应形成烷基PdII中间体B。当R3是芳基时，烷基PdII中间体在K2CO3的协助下发生芳基的C-H键活化反应，得到五元C,C-环钯中间体C，接着该中间体C与HMDS的Si-Si键发生氧化加成反应得到PdIV中间体D，随后进行两次连续的还原消除反应得到Heck-双硅基化产物3并释放Pd0物种（Path A）。另外一种反应历程（Path B）也不能被排除，中间体C与HMDS发生复分解反应生成中间体E或E´，然后经历还原消除过程生成产物3和Pd0。对于单硅基化产物的生成，作者认为是Pd0与HMDS发生氧化加成反应，生成TMS-PdII-TMS中间体，其与烷基PdII中间体B发生转金属化形成中间体G。最后，发生还原消除反应，生成产物4并释放Pd0 (Path C)。此外，烷基PdII中间体B也可以通过σ-键复分解途径与HMDS反应产生中间体G，然后经历还原消除得到产物4（Path D）。
Scheme 2. Proposed mechanism for the Heck-disilylation and Heck-monosilylation reaction.
（来源：Org. Chem. Front.）
最后，为了证实此方法的实用性，作者对所得产物进行了衍生化实验（Scheme 3）。3a可以通过AIBN/NBS试剂，以60%的产率得到脱保护基的双硅化羟吲哚5。此外，3a苯环上的TMS基团可以转化为硼酸基团，同时烷基上的TMS基团未受任何影响。
Scheme 3. Synthetic utility of the disilylation products.
（来源：Org. Chem. Front.）
总结：天津师范大学陈晨和朱柏林课题组开发了一种高效的合成方法，利用钯催化烯烃串联胺基甲酰氯类化合物的多米诺Heck-双/单硅基化反应，在温和条件下，以中等至良好的产率合成了具有多种硅基化羟吲哚类化合物。