Gastroenterology:肿瘤细胞外囊泡抑制抗肿瘤免疫,改造后可加强癌症免疫检查点抑制疗法的功效 2024-06-22 17:21:53 结直肠癌是全球范围内与癌症相关死亡的主要原因。免疫检查站阻断疗法对30-60%的微卫星不稳定高亚型有效。不幸的是,大多数结直肠癌患者(> 85%)肿瘤微卫星稳定,对免疫检查站阻断疗法无反应。明尼苏达大学的研究人员近期在Gastroenterology杂志(影响因子17.373)上发表文章,报道了肿瘤细胞外囊泡中的miRNA-424抑制T细胞和树突状细胞中的CD28-CD80/86共刺激途径,从而导致免疫检查点阻断的抵抗;敲低该miRNA的改造肿瘤细胞外囊泡可加强癌症免疫检查点抑制疗法的功效。 针对免疫检查点途径的疗法,包括细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白(CTLA-4)和程序性细胞死亡1(PD-1)/ PD-1配体1(PD-L1),彻底改变了癌症治疗方法。对于结直肠癌(CRC),免疫检查点阻断(ICB)在30-60%的微卫星不稳定-高(MSI-H)亚型中有效。不幸的是,大多数CRC患者(> 85%)患有微卫星稳定(MSS)肿瘤,对ICB无反应。当前,MSI/MSS表型被认为是ICB反应的生物标记。但是,仅基于MSI/MSS的分层可能不足以解释所观察到的治疗反应差异,因为在大部分MSS肿瘤中也观察到免疫细胞浸润。理解为什么现有的肿瘤浸润免疫细胞不能通过免疫检查点阻断功能性拯救的机制,对于改善MSS-和MSI-CRC患者的预后至关重要。肿瘤微环境(TME)中肿瘤细胞与免疫细胞之间的细胞间通讯会影响抗肿瘤免疫反应和肿瘤对免疫检查点阻断的反应。肿瘤细胞可以影响周围细胞的一种方法是通过分泌细胞外囊泡(EVs),而肿瘤细胞衍生的EVs(TEVs)可以是免疫原性的也可以是免疫抑制性的,具体取决于它们的组分。例如,TEVs中的PD-L1具有很强的免疫抑制作用,而EVs中携带的肿瘤抗原和其他免疫刺激因子可以诱导免疫反应。EVs中引发免疫检查点阻断失败的其他肿瘤内在机制和免疫抑制成分的研究非常必要。已经证明,CD28-CD80/86共刺激信号对于免疫检查点阻断反应至关重要。抗PD-1功效部分归因于CD28-CD80/86信号的挽救。抗原呈递细胞(APC)上的CD80表达也被认为是一种新的机制,它通过与PD-L1形成类二聚体来限制相互作用T细胞上的PD-1/CTLA-4信号传导。这些报告使作者研究了其他机制,特别是肿瘤固有机制是否导致CD28-CD80/86信号失调。作者发现,TEVs参与了人CRC患者这一信号轴的破坏。此外,研究调查了去除TEVs中潜在的CD28-CD80/86抑制因子是否会增强其免疫原性,从而提高抗肿瘤免疫性。 TEV将miR-424转移至免疫细胞并下调CD28和CD80方法:作者使用人类和小鼠的肿瘤样本、细胞系、人类结肠直肠癌的类器官和晚期结肠直肠癌的各种同基因原位小鼠模型来定义肿瘤细胞分泌的细胞外囊泡对抗肿瘤免疫反应的影响。结果:作者对人类大肠癌免疫谱和肿瘤免疫细胞相互作用的分析表明,含有microRNA miR-424的肿瘤分泌EV抑制了肿瘤浸润性T细胞和树突状细胞中的CD28-CD80/86共刺激途径,从而导致免疫检查点阻断抵抗。在大肠癌肿瘤模型中,用miR-424敲低的肿瘤分泌EV可以降低T细胞介导的抗肿瘤免疫反应,并增加免疫检查点阻断反应。静脉注射修饰的肿瘤分泌的EV(miR-424敲低)可诱导肿瘤抗原特异性免疫反应,并在模仿积极发展晚期疾病的结直肠癌模型中增强免疫检查点阻断功效。结论:总的来说,研究证明了肿瘤分泌的细胞外囊泡在抗肿瘤免疫调节和免疫治疗反应中的关键作用,可以作为免疫检查点阻断抵抗性结直肠癌的一种新型治疗方法。 具有功能性miR-424的TEV通过抑制抗肿瘤免疫力来促进肿瘤生长 没有miR-424的TEV可以增强肿瘤中免疫检查点阻断的功效该研究的新发现总结:CRC分泌的EV(CRC-TEV)通过干扰免疫细胞中的共刺激机制来削弱抗肿瘤免疫力。带有miR-424的CRC-TEV在肿瘤微环境中下调CD28和CD80在T细胞和树突状细胞上的表达。抑制miR-424可提高免疫反应并增强免疫检查点阻断疗法的疗效。不含miR-424的修饰CRC-TEV可以刺激抗肿瘤免疫力,并且在晚期疾病模型中具有治疗潜力。不足:这项研究是使用癌细胞系、小鼠肿瘤模型进行的,并与人类CRC组织样本的数据相关;迫切需要进行进一步的临床前和临床研究,以进行潜在的临床转化。这项研究证实,TEV是影响CRC抗肿瘤免疫反应的重要机制。然而,其他肿瘤的内在和外在机制,包括不同模式的细胞间通讯,都不能忽视。该研究的影响:TEV中的免疫抑制因子对于抗肿瘤免疫调节至关重要。利用修饰的TEV的免疫原性可被开发为降低癌症免疫疗法抗性的治疗策略。 模式图:大肠癌细胞分泌的细胞外囊泡中含有microRNA-424,并影响抗肿瘤免疫反应。T细胞共刺激(CD28 / CD80)功能受此肿瘤内在机制的影响,导致宿主免疫抑制。参考文献:ZhaoX, Yuan C, Wangmo D, Subramanian S. Tumor secreted extracellular vesicles regulate T-cell costimulation and can be manipulated to induce tumor specific T-cell responses. Gastroenterology. 2021 Apr22:S0016-5085(21)00660-0. PMID: 33895168. 赞 (0) 相关推荐 陈根:细胞外囊泡,如何压制T细胞激活? 文/陈根 免疫检查点抑制剂疗法(ICBT),是一种有效的癌症治疗方法,可以用来刺激癌细胞的免疫反应.在上世纪90年代末,研究人员发现了一系列细胞表面受体和蛋白质之间的相互作用,这些相互作用导致了免疫T ... 科研 | Cell:TREM2调节重塑肿瘤髓系增强抗PD-1免疫治疗 编译:小北,编辑:夏甘草.江舜尧. 原创微文,欢迎转发转载. 导读 检验点免疫疗法释放T细胞控制肿瘤,但是被免疫抑制的髓性细胞破坏.TREM2作为骨髓内的受体能够转运细胞内的信号,维持阿尔兹海默症过程 ... 体内成像揭示抗PD-1治疗的耐药机制 巨噬细胞丨图片来源:zh.wikipedia.org 免疫检查点阻断(Immune checkpoint blockade)是最新发展出来的癌症治疗方法,在某些癌症和患者群体中显示出非凡的疗效.目前批 ... Journal Club | 20201123期:单细胞分析揭示结肠癌髓系靶向治疗机制 免疫检查点阻断(ICB)可以破坏肿瘤细胞的免疫逃逸而广泛用于肿瘤免疫治疗,但是其只在特定肿瘤的一小部分人群中有作用,因此,有人提出了其他免疫治疗策略,包括清除免疫微环境中的促肿瘤生成细胞和免疫抑制性细 ... PD-1抑制剂应答率不高?CD28可能是关键因素 Opdivo.Keytruda等免疫检查点抑制剂主要通过阻断PD-1/PD-L1信号通路来解除人体中T细胞的"免疫抑制"状态,使T细胞激活以杀灭肿瘤细胞.问题是,这类药物并不是对所 ... 中国每年有70.9万人因酒丧命!学者发现饮酒可促进肿瘤的恶性发展 据全球著名期刊柳叶刀研究结果显示,全球有32.5%的人为当前饮酒者(current drinkers,定义为在过去12月内饮酒),也就是全球有24亿人饮酒,其中女性约占25%,男性约占39%,而中国是 ... 没钱做单细胞?新替代方案不贵但发了10分 您的SCI选刊助手!大家好,今天酒酿丸子和大家分享的是一篇9.913分的学习笔记:文末点击阅读原文可获得原文笔记.题目:结直肠癌中肿瘤浸润性CD8 + T细胞在早期与晚期的基因表达差异及预后不良的基因 ... CIK细胞是什么? CIK细胞介绍 CIK细胞,即细胞因子诱导的杀伤细胞(Cytokine-Induced Killer,CIK)是一种新型的免疫活性细胞,CIK增殖能力强,细胞毒作用强,具有一定的免疫特性.由于该细胞同 ... 科研 | Cell:单细胞分析揭示了骨髓靶向治疗结肠癌的机制 编译:小北,编辑:夏甘草.江舜尧. 原创微文,欢迎转发转载. 导读 单细胞RNA测序(scRNA-seq)是定义肿瘤细胞多样性的有力工具,但是其在解剖免疫调节疗法的基本机制上的应用仍然缺乏.研究者利用 ... Cancer Cell大发现:降压药可抑制肿瘤细胞外囊泡“教育”健康细胞从而阻止黑色素瘤转移 65年前FDA批准用于血压控制的药物可能有助于预防癌症扩散到远处器官.最新发表于Cancer Cell杂志上的研究表明,这种药物通过保护健康细胞免受肿瘤释放的有害囊泡的影响,破坏动物模型中转移&quo ... Nature子刊:一种用于从血浆中快速分析肿瘤细胞外囊泡的集成磁电化学装置 通过分析循环细胞外囊泡 (EV) 上的生物标志物进行癌症诊断具有多方面不足,通常包括冗长的样本处理.有限的通量或灵敏度不足,或者未使用经临床验证的生物标志物.哈佛医学院的研究人员在Nature Bio ... 肿瘤细胞外囊泡:分离和分析方法的进展和挑战(内含赠书福利) 文末有<流式细胞学:原理.操作及应用>书籍赠送! 通过分析生物流体中的细胞外囊泡(EV)研究实体瘤的可能性是癌症研究中最令人兴奋且发展迅速的领域之一.细胞外囊泡是在生理和病理条件下均释放 ... Nature重磅:肿瘤代谢废物竟是“宝”!经细菌“改造”后,可帮助免疫治疗效果提升30% 自<Science>杂志将免疫疗法评为十大科学突破之首开始,这一疗法就成为诸多肿瘤患者的新希望.近年来,随着肿瘤免疫学.细胞生物学和分子技术等研究不断深入,肿瘤免疫疗法进入黄金期,众多生物 ... Nature | 肿瘤代谢废物竟是“宝”!经细菌“改造”后,可帮助免疫治疗效果提升30% T淋巴细胞是一种具有监视和消灭外来入侵者能力的免疫细胞,是肿瘤免疫疗法的核心支柱.但值得注意的是,营养物质(如L-精氨酸)的可用性对于T细胞功能和免疫反应至关重要.然而,肿瘤微环境缺乏营养的持续供给却 ... 基于NK细胞的免疫检查点抑制 概述 人类自然杀伤细胞 (NK) 占所有循环淋巴细胞的15%.NK细胞发现于20世纪70年代,主要与杀死感染的微生物和恶性转化的同种异体和自体细胞有关.NK细胞表现出抗肿瘤细胞毒性,无需事先致敏和产 ... 癌症治疗中特殊人群中的免疫检查点抑制 前言 免疫疗法正在彻底改变癌症的治疗,它提高了多种癌症的总生存期(OS)和无进展生存期(PFS),如黑色素瘤.非小细胞肺癌(NSCLC).肾细胞癌和霍奇金淋巴瘤.免疫检查点抑制剂(ICIs)通过阻断包 ... 科学家改造弓形虫,可使冷肿瘤对免疫检查点阻断疗法敏感,或可用于治疗癌症 除了手术.放疗和化疗外,免疫疗法一直是癌症临床管理中的另一种有效工具.特别是,免疫检查点阻断 (ICB) 疗法已用于治疗多种癌症,通过抗体抑制程序性死亡 - 1(PD-1).程序性死亡配体 - 1(P ... 南京医科大学:神经祖细胞来源的细胞外囊泡用于治疗脑缺血后的炎症反应 抗炎策略在缺血性中风后的再灌注期间能够预防脑损伤,源自干细胞的细胞外囊泡(EVs)是潜在的免疫调节中的治疗因子.但是,由于未修饰的EVs的靶向性差,因此直接的EVs静脉注射效果较差,而且干细胞衍生的E ...