姗姗来迟的MRTX849 / 开普饭

近日出使高句丽、百济、新罗，更新有延迟。

起了个大早，赶了个晚集。Mirati也是最早的几个公布开发针对KRAS突变的靶向药的，结果被AMGEN抢了个头条，直到AMG 510的data披露了小半年后才千呼万唤的展示了MRTX849的data，颇有李清照《点绛唇》中。。。和羞走倚门回首却把青梅嗅。。。的意味。

这次在Triple Meeting上，Mirati分别展示了临床前和FIH的结果，下面分别看下：

下载地址：

https://www.mirati.com/wp-content/uploads/2019/10/AACR-NCI-EORTC-Clinical-Data-Presentation_Janne_October-2019-1-1.pdf

https://www.mirati.com/wp-content/uploads/2019/10/AACR-NCI-EORTC-Clinical-Data-Presentation_Janne_October-2019-2.pdf

首先是临床前的结果

首先忆苦思甜，回顾了过去开发KRAS突变体抑制剂的难点：对于KRAS蛋白来说表面过于平滑，没有适合小分子结合的口袋；再加上细胞内GTP/GDP浓度较高并以高亲和力结合KRAS，所以无法像TKI那样设计与GTP/GDP竞争的小分子；而设计针对下游信号分子的抑制也不能完全阻断KRAS突变的信号。所以针对G12C设计抑制剂时用到了别构调节的原理：小分子通过共价结合到KRAS-GDP的switch II口袋的Cys12，从而将构象锁定在非活化状态，起到抑制的作用。

再复习下G12C突变的背景，在LADC、CRC、PDAC中分别14%、4%和2%，另外在胃癌、子宫内膜癌中也有报道；G12C这种颠换突变通常发生在吸烟的患者中；一般G12的突变破坏了内源性的GTPase和GTP水解，但G12C内源性GTPase活性受损更低也对可修饰外源性GTP水解的信号高度敏感

一路开发的历程：1）化合物2相较1在C2的取代显著提升了溶解度和效能；2）化合物3中在哌嗪上加了氰基后进一步提升了效能，消除萘的3号位上的羟基提升了ADME；3）随后在萘的8号位上的取代可以填充疏水口袋，得到MRTX1257，效能也提升了5倍；4）最终在丙烯酰胺上做了F取代，并将萘的8号位上的甲基换成Cl，得到MRTX849，反应活性和生物利用度得到优化。

MRTX849只结合非活化的结合GDP的KRAS G12C，在全血和肝细胞中高度稳定，口服利用度提升50%，半衰期提升20hrs——强效、选择性的、有口服生物利用度的KRAS G12C抑制剂

在30-100mpk的剂量基本可以完全抑制KRAS，剂量再提高也没有更好的效果，另外也发现未锁定的KRAS G12C以及未抑制的细胞信号可以影响药效的影响

MRTX849的最大效价剂量定为100mpk，提升到200mpk后可耐受性依旧很好，还是没有进一步提升疗效，另外也发现之前在该剂量下对靶点和细胞内信号的近乎完全的的锁定和抑制是与最大抗肿瘤活性一致相关的

AUC与平均浓度和抗肿瘤活性一致，而在30和100mpk剂量下的AUC0-24与Cave也证明了在敏感和部分敏感模型中的最大抗肿瘤活性，因此被用来预测人体中的有效暴露

接下来在一系列体内肿瘤模型中发现：

大约在65%的模型中，肿瘤缩小＞30%，提示了可以作为单药开发
5%NSCLC模型达到缓解标准，但是在所有的CRC模型中都只有轻微的应答——需要联合（如BRAF抑制剂？）
应答和同时存在的基因改变之间没有相关性
特定模型中KRAS未被完全锁定可能是因为GTP水解存在外源调控上的差异

进一步研究发现，只有ERK而非S6的持续磷酸化才能引起对MRTX849的应答，反之则是耐药

内源性耐药的可能机制：反馈调节和旁路激活，比如涉及增强核苷酸循环、促进非KRAS依赖的细胞周期时相转换的基因

最后通过药物基因组学在对MRTX849抵抗的8个肺癌细胞株中筛选了90多个与MRTX849联合的药剂组合，排名靠前的靶向组合包括：EGFR家族、EGFR1、SHP2、mTOR和CDK4/6，同时也筛出排名靠先的耐药基因：CDKN2A, KEAP1, RB1, PTEN, NRAS

简单小结

下面介绍Phase I临床部分，评估在晚期实体瘤中的PK、安全性和初步临床效果

回顾了上面的临床前部分，MRTX849可以几乎完全靶向锁定KRAS G12C并抑制下游ERK的磷酸化，即便剂量高达100mpk的情况下也有很好的可耐受性；人身上根据蛋白结合校正的血药暴露超了动物中100mpk的水平；所有模型中65%产生了缓解，而在NSCLC模型中这一数字是75%

下面是研究设计，入组标准是确认KRAS G12C突变的无标准疗法的晚期实体瘤，主要研究终点包括安全性、PKPD、临床活性，从150mg开始剂量爬坡，为加速初始两个剂量只入组1例

截止至2019年10月入组的17例患者接受过≥1次MRTX849的治疗，除了10例NSCLC和4例CRC外，还有2例阑尾癌和1例十二指肠癌，共有12例患者可接受疗效评估，包括6例NSCLC、4例CRC和2例阑尾癌

患者基线

多数患者有吸烟史，组织学上基本是腺癌，先前接受治疗的中位数3，大部分先前接受过免疫检查点抑制剂治疗

600mg BID剂量的稳态平均血药浓度差不多是耐药模型中最大效价对应浓度的2倍，敏感模型中最大效价对应浓度的5倍

安全性方面目前还没有确认MTD，发生率≥10%的AE基本1-2级，3级的只有疲劳、食欲下降和呼吸困难；另外注意1200mg QD由于单次负荷过大导致剂量暴露＜80%，可能因此改用600mg BID，另外600mg BID中报了3/4级的脂肪酶或淀粉酶升高，但是孤立事件并未报道胰腺炎

下面看下所有可评估患者的瀑布图，整体ORR 33.3%，DCR 100%，其中NSCLC和CRC的ORR分别50%和25%，需要指出的是获得缓解的患者中，只有1例CRC是在数据截止日前确认的（2次评估病灶分别缩小37%和47%），1例NSCLC是在数据截止日后确认的（2次评估病灶分别缩小33%和43%），另有2例NSCLC尚未确认PR——只接受过1次影像学评估但目前仍在组