【连载】嬗变2018：RET靶向治疗(4)
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5 多靶点的激酶抑制剂
数个对RET有活性的多靶点激酶抑制剂已经获批治疗实体瘤或者血液肿瘤。其中Cabozantinib(卡博替尼)、Vandetanib(凡德替尼)、Lenvatinib(乐伐替尼)和Sorafenib(索拉非尼)获批治疗甲状腺癌，其他的如Ponatinib(泊那替尼)、Sunitinib(舒尼替尼)、Alectinib(阿来替尼)、Nintedanib(尼达尼布)和Regorafenib(瑞戈菲尼)已经获批或者正在验证治疗其他适应症。需要指出的是，上述没有一个药物是基于携带RET改变的患者的分组获批(也就是说是非特异性的RET抑制剂)。除此之外，其他的具有抗RET活性的多靶点抑制剂也处于不同的研究和临床阶段，如RXDX-105、Sitravatinib、Apatinib(阿帕替尼)和Dovitinib(多韦替尼)等。上述药物根据机理可以分为两类：1）Vandetinib和Sunitinib属于I类抑制剂，结合到RET活化构象的ATP结合口袋；2）Cabozantinib、Sorafenib、Ponatinib和RXDX-105属于II型抑制剂，专门结合非活化构象的ATP结合口袋。其他的多靶点激酶结合RET的模式研究的较少。
5.1 体外和体内的活性
汇总了一系列的研究（下图单个框中多种颜色表明数据来自不同的研究，无色表明数据未知），多靶点抑制剂对全长野生型的RET都有活性：IC50的范围基本都是<5nM到100nM左右，而不同位点的突变对同个抑制剂的应答也不尽一致，其中很少有药物能对V804M或者V804L有活性。另外可以看出除了RET以外，这些药物也能有效抑制VEGFR1/2/3、KIT、ALK等其他靶点，但这也大大提高了脱靶毒性的风险。临床前的动物模型已经研究了这些药物在甲状腺癌和肺癌中的活性，部分已经进入了临床阶段。
图 多靶点激酶抑制剂对RET及其他激酶的活性
5.2 RET重排
数个抑制剂，如Cabozantinib、Vandetanib、Alectinib和Ponatinib已经被证明在体外和体内的RET重排模型中具有抗肿瘤的活性。从机理上讲，这些多靶点激酶抑制剂都是对下游的信号通路，如MAPK、PI3K和PLCγ，降低了细胞增殖的活力，并失去非贴附生长的能力。不管是基因工程还是患者肿瘤移植(PDX)的小鼠模型，这些多靶点的药物限制了肿瘤的生长并减小了肿瘤的体积。一开始，适合的细胞或动物模型数量有限，最常用的就是CCDC6-RET重排的肺腺癌细胞株LC-2/ad，后来才逐渐开发了工程改造的或患者来源的细胞株以及(患者原代组织的)肿瘤移植模型，并且也包括了肺癌以外的肿瘤，如RET重排的结直肠癌。
5.3 RET突变
这些多靶点的抑制剂对多个RET突变体也有很强的抑制（如上图所示），拿MTC来说，像Cabozantinib、Vandetanib、Sorafenib和Alectinib在RET C634W突变的TT细胞株(MTC)和RET M918T的MZ-CRC-1细胞株或PDX模型（MTC）中具有抗肿瘤活性。药物处理后的数据和RET重排模型中相似，下游信号通路被抑制，减弱了肿瘤细胞增殖，限制了肿瘤的生长。
能够有效抑制V804M/L突变的药物要少一些，这个位点的突变阻止了Cabozantinib、Vandetanib结合到ATP口袋并且提高了自身结合ATP的亲和力。其他的一些药物，Ponatinib、Alectinib、Sorafenib和Sunitinib在V804M/L突变的细胞株中有抗肿瘤活性。最后需要指出的是，并不是所有的突变都适合靶向RET的治疗主要还是因为机制上的不确定性。
5.4 脱靶的活性
上述的这些多靶点激酶抑制剂除了对RET的活性外，对其他激酶如EGFR、MET、KIT、BRAF或VEGFR2都有不同的抑制作用，尤其是RET的激酶结构域和VEGFR2有一定的同源性，这可能也是像Cabozantinib、Vandetanib和Lenvatinib除了有效抑制抗VEGFR2外还能抑制RET的原因。尽管Cabozantinib在体外和体内实验中对RET野生型、M918T突变和C634W突变(分别MTC和MEN2A中主要突变)都有较好的抑制，但是整体上对RET的抑制还是要弱于VEGFR2。这个其实是现有的各种药物设计之初并不是特异性针对RET的，就像Cabozantinib最初设计是靶向VEFR2和MET，Vandetanib最初设计靶向VEGFR2和EGFR，Ponatinib针对BCR-ABL1融合蛋白，Alectinib针对ALK，获批了相应的适应症后，才转移到靶向RET的临床研究上来。
下期预告：6 靶向RET的治疗