干燥综合征如何诊治？超全总结在此！

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由国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心（NCRC-DID）、中国风湿免疫病医联体联盟（CRCA）、国家风湿病数据中心（CRDC）、中国系统性红斑狼疮研究协作组（CSTAR）共同主办的“首届国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心年会暨CSTAR/CRDC/CRCA年会”已成功落幕。会上，北京协和医院风湿免疫科费允云教授为大家介绍了干燥综合征（pSS）的年度进展。

费允云教授介绍，pSS是一种系统性疾病，除了腺体受累以外，还会有很多的腺体外表现，如全身淋巴结肿大、肾脏受累，中枢神经系统、肺部、关节、皮肤、肌肉及周围神经病变等。

01

pSS发病机制研究

近年来遗传学研究取得一定进展，强调了许多pSS的风险等位基因，其中一些与其他自身免疫病相重叠。因此，有望利用这些数据来帮助进行疾病的早期诊断和治疗方案的患者分层。

表观遗传学机制方面，DNA甲基化、miRNA、lncRNA等机制有助于启动和关闭与炎症通路相关基因的表达，并有可能成为改善pSS治疗的靶点。

先天免疫方面，pSS患者pDC转录谱已被探索，与pDCs促进细胞因子的产生相关。一些证据支持TLR7主导的先天免疫在pSS涎腺炎发生中的作用。

适应性免疫方面，pSS患者B细胞中上皮基质相互作用蛋白1（EPSTI1）的高表达促进了B细胞的异常激活，EPSTI1可能参与了pSS的发病过程，是pSS潜在的治疗靶点。

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临床表现

1

腺体症状

pSS患者与非SS干眼的受试者相比，其干眼症状更为严重。抗唾液腺蛋白1（SP1）、抗碳酸酐酶6（CA6）及抗腮腺分泌蛋白（PSP）被认为是早期识别pSS患者的标志物，可能与这些患者的干眼发生有关。抗CA6抗体与角膜和结膜染色评分均有显著相关性，与严重的干眼相关。

pSS患者龋齿患病率较高，可能不仅是因为唾液减少，还因为口腔微生物系改变。

在pSS患者和其他唾液功能减退的受试者中，低唾液流率与龋齿风险增加之间存联系。最近一项回顾性研究比较了唾液功能减退的非SS患者与pSS患者的龋病危险因素，与其他组相比，pSS组龋齿总数量显著增加。

pSS的唾液微生物群与非pSS组有显著不同，pSS的唾液微生物群具有较低的奈瑟氏菌和卟啉单胞菌丰度及较高的韦勇氏球菌丰度。

2

心血管受累

腺体之外，超过1/4患者可能有系统受累，其中心血管症状最常见。与普通人群（35~37岁）相比，pSS患者特点是亚临床动脉粥样硬化患病率增加，脑血管和心血管事件风险更高。

传统的心血管危险因素在pSS患者的动脉粥样硬化损害的贡献中起着相关作用，高血压作为突出的心血管危险因素，在pSS患者中更为普遍，且与显性心血管事件风险增加相关。

最近一项招募了367名pSS患者的队列研究中，高血压、老年和腺体外受累与心血管事件独立相关。

3

肺部受累

与无肺部疾病的患者相比，肺部受累的pSS患者生活质量降低，死亡率升高。

呼吸道受累可能导致气管、细支气管和肺部并发症，包括气管支气管黏膜干燥症、毛细支气管炎和支气管扩张、肺囊肿和支气管或肺相关淋巴瘤。间质性肺病（ILD）在3%~11%的pSS患者中已有报道。

• 高龄、雷诺现象和食管受累已被确定为pSS合并ILD患者预后较差的预测因素；

• 血清KL-6水平升高与较高的死亡率有关；

• 较低的用力肺活量和高龄、存活率显著相关；

• 基线抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）过氧化物酶阳性可预测pSS的ILD发展。

4

肾脏受累

肾脏受累可能会显著影响病程，伴肾脏损害的pSS患者具有独特的临床特征，疾病活动性高，唾液腺活检阳性率高，炎症升高，但干眼症患病率较低。

• 肾小管间质肾炎（TIN）：病程迟缓，对免疫抑制剂治疗无反应；

• 肾小球肾炎（GN）/合并冷球蛋白血症：对免疫抑制剂如利妥昔单抗、霉酚酸酯和环磷酰胺有良好反应。

α-1微球蛋白（α-1-MG）被证明可能是pSS肾脏受累的有用生物标志物。研究显示肾脏受累与肌酐、胱抑素C和α-1-MG水平升高有关。

5

神经受累

周围神经系统（PNS）患者常表现出更活跃的全身性疾病和较低的干燥症特征。表现具有异质性，诊断复杂，预后不良。PNS与高水平的疾病活动显著相关。由于可以致残，神经受累对患者生活质量会产生负面影响，常需要免疫抑制疗法。

• PNS受累最多，特别是小纤维神经病（SFN）和背根神经节病，常被描述为特殊的特征；

• 研究显示SFN患者以男性为主，抗SSA/RO52/60抗体和类风湿因子（RF）阳性频率降低；

• pSS患者中抗SSA/RO阴性者比阳性者PNS患病率更高。

6

关节受累

关节受累是最常见的疾病表现之一。20%~60%的pSS 患者中，约有1/3出现类似类风湿关节炎（RA）的滑膜炎。与非滑膜炎患者相比，滑膜炎患者的特点是腮腺肿胀，淋巴结肿大频率更高。pSS相关性关节炎通常是非侵袭性的，抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体阳性患者患RA风险更高。

一项研究显示，抗CCP抗体与pSS患者的关节炎风险和RA发展显著相关，所有具有抗CCP抗体的pSS患者，随访期间未观察到结构性侵蚀进展；免疫抑制剂包括羟氯喹、甲氨蝶呤和利妥昔单抗，在减轻疼痛和关节炎症方面显示出类似的良好效果。

7

其他自身免疫病

pSS患者与普通人群相比，更容易患其他自身免疫病，如自身免疫性甲状腺炎和乳糜泻等。原发性SS伴桥本甲状腺炎（HT）的特点是淋巴结构病变和荨麻疹发生率较高，而抗RO/SSA抗体在pSS组中更为常见。

研究提示，年轻的pSS患者在疾病诊断时可考虑进行CD的筛查。

8

淋巴瘤

pSS患者发生B细胞淋巴瘤风险是普通人群的15~20倍，归因于pSS患者的慢性B细胞激活。这些淋巴瘤多位B细胞非霍奇金淋巴瘤，常发生在pSS活跃的器官如唾液腺。

建议每1~2年进行一次最简单的检测，如淋巴细胞计数、蛋白质电泳、RF、C3和C4蛋白以及冷球蛋白。对于风险较高的患者，建议每6个月评估一次。怀疑为淋巴瘤时，PET-CT等影像学检查可能有帮助，确诊需要进行组织活检。

03

治疗

1

疲劳症状

目前尚无药物被证明对pSS患者的疲劳有效。非药物策略则可能有潜在益处，如有监督的运动和非侵入性迷走神经刺激，已被证实可改善疲劳、心肺健康和运动耐量。

2

干燥症状

治疗干眼的环孢素A（CyA）和西罗莫司的新配方可能在生物利用度和有效性方面更优越。研究结果显示，CyA阳离子乳剂对严重干眼的pSS患者又显著改善效果，但对整个pSS人群没有显著影响。西罗莫司与CyA相比，效力更高，但水溶性较差，限制了其穿透泪膜屏障的能力。

3

pSS相关淋巴瘤

目前正进行多项临床试验，测试针对B细胞和T细胞的不同药物的疗效。

• 惰性：观望、细胞毒治疗、低剂量放疗、手术、化疗或化学免疫疗法；

• 侵袭性：RCHOP方案（利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松）。

生物制剂可用于治疗难以明确诊断为B细胞恶性肿瘤的交界性病例和pSS的淋巴瘤前状态。

一项法国研究显示，接受利妥昔单抗治疗的患者中约2/3出现全身性改善，特别是那些患有冷球蛋白血症所致血管炎或持续性/复发性腮腺肿胀的患者。

阿巴西普、Ialiumab和Ofatumumab可能对更严重的临床表现有效。

最后，还有部分针对B细胞过度增殖的新型药物，包括小分子抑制剂、抗IL-7治疗等，正处于临床试验中，值得期待。

本文首发：医学界风湿与肾病频道

本文整理：玉酱

本文审核：陈新鹏 副主任医师

责任编辑：风禾  卡带