丁惠国教授：肝硬化腹水诊治现状与进展
在重肝在线第31期--“肝硬化的常见并发症及治疗”线上研讨会上，首都医科大学附属北京佑安医院丁惠国教授作了“肝硬化腹水诊治现状与进展”的学术分享，肝胆相照特邀请安徽医科大学第一附属医院殷俊医师将精彩内容整理成文，以飨读者。
肝硬化腹水是一个老话题，相对于肝硬化其他并发症来说，腹水起病相对迟缓，处理相对简单，方法也相对单一，但仍有一部分患者存在顽固性腹水或难治性腹水的问题，这类患者如何处理，以提高其生存时间和生活质量，始终是我们目前临床上孜孜以求的目标。那么目前肝硬化腹水管理的现状是什么样的呢？本文主要根据肝硬化腹水诊治指南及最新临床研究数据，对肝硬化腹水的临床管理做一些讨论。
肝硬化临床过程大致分为5期。与代偿期（肝硬化1-2期）比较，在病程达到失代偿期肝硬化出现腹水之后，其病死率显著增加。因此，有效管理肝硬化腹水等相关并发症，可降低肝硬化病死率。我们应当重视除腹水之外一些并发症的管理及相关的病理生理变化，从而寻找新的治疗方法和管理措施。
肝硬化腹水常常不是独立存在的，此阶段患者多器官系统都出现了功能上的改变，包括循环系统、呼吸系统、泌尿系统、消化系统等，故而在管理肝硬化腹水患者时，应当以肝脏为中心，同时兼顾其他脏器功能的管理。
首选，对于肝硬化腹水患者，应当对其进行门脉高压及肝功能的评估。门静脉压力评估方法有内镜和影像学的评估、肝静脉压力梯度（hepatic venous pressure gradient, HVPG）测定、以及一些无创生物标志物等等。对于肝功能储备的评价指标包括肝脏生化指标、Child-Pugh评分等方法。另外，对营养风险筛查、营养状态评估、筛查肝癌也是非常重要的，这些因素对于肝硬化腹水患者疗效及临床转归的预测至关重要。
其次，我们需要了解的是肝硬化腹水的临床类型，大体分为顽固性和单纯性两类。单纯性腹水的患者治疗手段较简单，治疗效果好，通过休息、限制钠的摄入以及利尿剂的应用常可获得满意的效果。而顽固性腹水常常伴随腹水相关并发症，治疗则复杂得多。因此，对于顽固性腹水的患者要评估其肾脏的功能状态，评价有无肝肾综合征的发生、有无合并自发性腹膜炎及低钠血症。针对这样的患者，腹水的病因诊断十分重要，需排除肿瘤性的因素后，评估利尿剂的敏感性及不良反应，评估电解质紊乱状态。
利尿剂仍是治疗肝硬化腹水的主要措施。从上世纪五十年代起，就陆续出现了安体舒通、呋塞米这类利尿药物。近年来，也有托伐普坦（血管加压素V2受体拮抗剂）新型排水药物的面世，但总的来说，药物品类有限，且不同的药物有不同的作用机理，同时也要熟悉肾脏尿液形成的生理机制，有利于我们认识利尿剂的优缺点。比如呋塞米，主要作用于肾脏的近曲小管，抑制水钠的重吸收，可能导致电解质失衡；螺内酯类药物则主要作用于远曲小管，对于钠的重吸收少于近曲小管，故而不论是呋塞米或螺内酯都可能对电解质平衡造成影响。而新的药物，也就是托伐普坦，作用于集合管，几乎不影响电解质的重吸收，且可以抑制氨类物质的重吸收，以上就是用于治疗肝硬化腹水的三大类利尿药物主要作用机制。
针对肝硬化腹水利尿剂的应用，我国临床医生与欧美国家最大的差别是这些药物应用剂量。按照药物特点，2017年中华医学会肝病学会针对肝硬化腹水利尿药物的使用归纳了流程图（图1），根据肝硬化腹水不同的性质和应答情况选用不同的药物。2018年EASL的失代偿期肝硬化管理指南大体与我国指南相同，仅在1级腹水时不推荐应用利尿剂，可限盐治疗。
图1 肝硬化腹水实用治疗流程
2018年日本的一项研究标明，呋塞米用量大于40mg/d的患者，生存率明显低于呋塞米用量小于40mg/d的患者。这一结果提示，利尿剂的剂量过大，可能对病人无益。2019年日本另有一项研究表明，对于腹水治疗效果不佳的患者，加大传统利尿剂剂量和减少传统利尿剂用量并联合托伐普坦后，联合托伐普坦的患者治疗效果好，对肾功能有改善，且对于血清白蛋白较低、传统利尿剂效果不好的肝硬化腹水患者依然有效。
针对顽固性腹水，根据各自医院的药物资源和医生经验，除了增加传统利尿剂剂量或和托伐普坦之外，还可应用特利加压素和盐酸米多君治疗，另外还可通过大量放腹水（4000-6000ml/次）同时补充白蛋白（20-40g/次）扩容的方式来进行治疗，也可考虑TIPS术及肝移植治疗。
顽固性腹水患者TIPS的时机与食管胃静脉曲张出血还是有很大差别，由于顽固性腹水患者肝脏储备功能差，TIPS术后并发症发生率很高，特别是肝性脑病。但总的来说，顽固性腹水患者的病死率显著高于单纯性腹水患者。
在腹水患者的管理中，血清钠水平是肝硬化患者预后的独立危险因素，故肝硬化低钠血症应引起重视。血清钠离子水平≤135mmol/L称为低钠血症。轻到中度的低钠血症患者的相关症状，如恶心、乏力、厌食等，通常被肝硬化症状所掩盖，临床不易察觉。而在血清钠离子水平≤120mmol/L的重度低钠血症患者中，常会有神经精神症状表现，甚至出现低钠性脑病，病死率较高。2018年一项研究表明，49.4%的肝硬化腹水患者血钠低于正常，考虑与腹水严重程度、体液潴留、反复腹穿及肾功能损害相关。重症低钠血症患者相对较少，应当积极寻找原因，尽力纠正低钠血症，改善患者预后。低钠血症也可诱发肝性脑病，与肝肾综合征互为因果，与自发性腹膜炎也有一定的相关性。
肝硬化伴低钠血症患者的其他并发症发生率较高，并发症发生风险随低钠血症的严重程度而增加。对于肝硬化腹水伴有低钠血症且出现神经精神症状的患者，如抗肝昏迷治疗效果不佳，应当考虑低钠性脑病的可能。低钠性脑病与肝性脑病的区别主要在于：低钠性脑病无肝性脑病的典型症状体征，血清钠≤120mmol/L，补钠后症状明显好转。但是对于这类患者，大量补钠可能会造成腹水的进一步加重，而有研究表明，在可消退腹水的同时，托伐普坦能纠正不同病因的低钠血症，且可改善生存率。
针对肝硬化腹水相关的另一重要并发症自发性腹膜炎。自发性腹膜炎发生率高、病死率高，临床表现多样隐匿，早期明确诊断困难，难以在疾病初始选择精准抗菌药物治疗，且目前还出现了致病菌谱变迁及耐药的新问题，是肝硬化腹水并发症治疗的又一大难题。文献报道肝硬化腹水自发性腹膜炎的发生率约在7%-70%，革兰阴性菌所占比例略高于革兰阳性菌，值得注意的是，肝硬化腹水自发性真菌性腹膜炎的发生率在5-10%左右。真菌性腹膜炎的病死率较细菌性腹膜炎更高，达70%以上，治疗效果差，相当一部分患者为混合菌感染。真菌性腹膜炎起病隐匿，病原诊断不易，患者一般状态差，治疗效果不佳，应当引起临床警惕，在真菌感染早期应用抗真菌药物，可降低死亡率。
肝移植是终末期肝病的主要治疗措施，特别是顽固性腹水患者。这些患者何时选择TIPS？何时肝移植？一般来讲，肝硬化腹水利尿剂药物效果治疗差、需要频繁进行穿刺放腹水（一周>3次）及频繁住院（一月>3次）的患者有强烈的指征。TIPS对于肝硬化食管胃静脉曲张出血患者和肝硬化腹水患者的时机和禁忌症有所不同，如患者大于65周岁，肝性脑病、低动脉压、肝代偿功能极差（Child C级）或慢加急性肝功能衰竭、慢性肝功能衰竭的患者，均是TIPS术的相对禁忌症，且术后并发症高。目前，我国临床医生对非选择性β-受体拮抗剂在肝硬化门脉高压症应用的还较少，对肝硬化腹水患者是否获益还需要我们进一步积累中国证据。总之，根据目前临床证据，在肝硬化腹水较易控制、患者一般情况较好时，该药物对肝硬化门脉高压患者可能获益，但在早期肝硬化门脉高压症或晚期，如腹水较难控制（顽固性腹水）或出现肝肾综合征，该药物无效或甚至有加重病情的风险。
综上所述，肝硬化门脉高压及其相关并发症的全程综合管理非常重要。不仅应当动态评估门脉高压及肝脏储备功能情况，临床医生还应熟练地、非常艺术地掌握利尿药物的应用及血管活性药物的应用时机。通过改善患者肠道微生态环境的措施，如大便移植、微生态制剂及利福昔明等，也可预防肝硬化腹水及其门脉高压症相关的各种并发症，针对这些待解决的临床关键问题，期待未来有更多中国临床医生的证据和经验。
专家简介
丁惠国教授
▪首都医科大学附属北京佑安医院肝病消化中心主任、博士研究生导师
▪首都医科大学消化病系副主任
▪北京市高层次卫生人才消化内科学科带头人
▪北京市医院管理局感染消化内科重点专业及“登峰”人才培养团队负责人
▪北京市高层次创新创业人才计划卫生领军人才
▪学术兼职：
中华医学会肝病学分会委员
中国研究型医院学会肝病专业委员会副主任委员
中国医师协会消化分会肝病专业委员会副主任委员
中华医学会消化病学分会肝胆病学组委员
北京医学会肝病学分会副主任委员
北京医学会消化内镜学分会常委
作者简介
殷俊
安徽医科大学第一附属医院感染内科，副主任医师。2012年毕业于首都医科大学，博士学位 主要专业方向：感染性疾病及不明原因发热的诊治、肝细胞癌消融治疗及综合治疗 发表SCI文章数篇，主持安徽省自然科学基金1项，参与多项国家自然科学基金及十三五重大专项研究。