诺奖技术酶定向进化工程缘何成为合成生物学领域“吸金王”？丨专访瑞德林生物刘建
2018 年的诺贝尔化学奖颁给了三位生物化学专家，其中一位获奖者是美国科学家弗朗西斯・阿诺德 (Frances H. Arnold)。
在科幻美剧《西部世界》中，同名为 “阿诺德” 的演员在人类社会和复制人之间扮演着技术颠覆者和人性观察员的角色，和弗朗西斯・阿诺德类似，他们都在生物层面用科技手段点燃了变革的火种。一个存于艺术，一个生于现实。
弗朗西斯・阿诺德的 “武器” 是基于合成生物学的 “酶定向进化” 技术。在她获得诺奖之后，国内外进行酶定向进化研发的合成生物学公司迎来了发展的高潮期，不少新型公司应运而生。这些公司希望利用合成生物学实现绿色化学的目标，更加高效、节能环保地生产化合物。
瑞德林生物也是其中的一员。但与国内其他公司不同，瑞德林让酶的工程化改造踏入了一片 “无人之地”—— 生产多肽、糖类以及核酸等生物功能分子原料。
上周，瑞德林生物刚刚宣布完成了超过亿元人民币的 A 轮融资。由东方富海、力合创投联合领投，弘富瑞盈、青岛德臻跟投，公司管理团队和天使轮投资机构地平线投资追加投资。
生辉也在第一时间和瑞德林生物联合创始人兼 CEO、深圳市地方领军人才刘建取得了联系，刘建在采访过程中向生辉娓娓道来合成生物行业的发展情况，它横跨 30 余年，横跨多个阶段，创造出多种可能。
图丨瑞德林生物联合创始人兼 CEO 刘建（来源：本人提供）
30 年，3 个阶段
瑞德林生物成立于 2017 年，“年龄” 刚满 3 岁，但创始团队的资历足以用 “老道” 来形容。
打开公司官网的团队介绍页面，刘建的介绍排在第一个。自 2002 年从兰州大学化学专业毕业后，刘建入职国内多肽药物初创企业，并一路见证企业成为国内 “合成多肽第一股”。他本人一路 “过关斩将”，从助理研究员走到子公司总经理和集团副总裁的位置。2017 年，刘建从任职 15 年的上市公司离开，创办了瑞德林生物。15 年的时间沉淀，他始终专注于多肽产品的开发和应用。
与刘建长期在产业端深耕不同，公司董事兼首席科学家黄华长期在研究机构进行基础技术研究。黄华教授是刘建兰州大学化学专业的同班同学，后至美国进行学术研究，师从赵惠民教授（赵教授就是弗朗西斯・阿诺德的学生）。因此，黄华教授一开始就接触到合成生物学最前沿的技术，回国后，黄教授一方面希望能够继续自己的研究工作，另一方面也迫切希望能够将最新的酶定向进化技术带到产业中来。
“我们的团队成员基本上都是过去的同事、同学、领导和导师。” 刘建说，“创业前的 15 年间，我们一直在用化学合成技术生产肽类产品，2017 年，我们这批懂多肽药物产业的人和一批懂新一代生物技术的研发人员选择一起走出来创业。”
这让刘建和黄华成为公司内部人才和业务分布一体两面的投射。“这让我们公司内部分为两拨人，这两拨人分别在各自最擅长的领域互为补充，为同一目标不断前行。
刘建因此将 “酶催化工程与合成生物学结合” 作为瑞德林发展的底层建筑。他制定了两个方向。第一，追求技术开放。以酶催化技术为核心，实现学科交叉应用。“技术不能封闭，我们以前主要利用化学技术，而现在要以生物技术为核心，但是二者之前不能偏颇，与合成生物学理念一致，多学科交叉才能解决合成生物学领域所面临的问题。”
刘建认为，目前合成生物学主要分为两个应用领域，一方面，主要集中在基础科研领域，以深圳先进院和中科院天工所为主；另一方面，产业应用领域内酶催化工程是处于应用最前沿，也是最为成熟的方向。
人类社会对酶的需求从未停止。作为一种生物催化剂，无论是参与人体自身运作还是产业化应用，酶一直是合成技术舞台上的主角之一。尤其是在近 30 年间，随着酶工程技术不断突破，在工业、农业、医药卫生、能源开发及环境工程等方面的应用越来越广泛。
即便如此，瑞德林生物的首席科学家黄华从多年海外科研和从业的角度观察发现，在化工和农业大宗用品的生产方面，酶催化的应用范围分布更广，而在医药材料等领域仍不成熟，海外也才刚刚起步。
之所以所以做出上述判断，源于刘建和团队对合成技术所经历的三个阶段的长期观察。
刘建认为，虽然酶催化用工程已经应用了很多年，但其发展速度仍比较缓慢，核心原因在于技术发展对酶催化应用产生了限制。传统合成技术分为三个阶段，第一个阶段，提纯或发酵自然界中本来就存在的物质；第二个阶段，把自然界不存在物质通过化学技术、化工产业获取，由此造就了液相、固相化学和重组技术的发展；第三个阶段，以合成生物学为核心，囊括发酵技术和酶催化技术。
“发酵技术和酶催化技术已经发展了多年，一直以来大家对二者寄予厚望，但是他们面临着一个最大的问题 —— 如何去解决二代技术已经很擅长的领域？三代技术不仅仅要解决二代技术的弊端，还要传承二代技术的优势，从根本上来说，要把非天然产物用二者实现产业化，这才是根本。”
刘建认为，科研、工艺、工程是三个完全不同的概念，能够真正把工艺转化为工程，实现大宗产品的生产对企业来说才是最重要的。“包括巴斯夫在内的很多的传统企业选择收购众多中小型生物合成创业公司，也是希望未来能够掌控关键产品、技术的全球话语权。”
“教育” 酶
“要如何把所需的产物合成出来，尤其是在自然界中天然存在的酶无法解决问题的时候？” 刘建反复强调这一问句，也带来了他的答案 —— 酶定向进化技术。“为什么阿诺德发明的酶定向进化技术能够获得 18 年诺贝尔化学奖，因为她极大的开拓了酶的研究范围和应用前景。”
刘建用袁隆平繁育杂交水稻为例。“自然界中谷物通过天然授粉的方式自我进化，但是袁隆平教授利用人工授粉的方式，人为干预并实现了谷物的进化。这与酶定向进化的原理不谋而合。设计、干预、加快进化，这几个词足以涵盖酶定向进化的过程。”
话风一转，刘建说，在过去 30 年内，酶的催化技术并没有迎来高速发展期，直到 2010 年，全球酶催化应用才逐渐火热起来，这源于人工智能等计算机辅助技术的发展。“这是整个领域启动加速键的最根本原因。” 刘建解释道，“在此基础上，酶的理性设计、半理性设计逐渐走进人类的视野，真正加快了酶的进化、筛选、改造进程。
人类成为了酶的 “老师”，因材施教的 “教育” 他们进化成我们需要的模样 —— 耐高温、耐酸碱、完成特异性催化反应等等。“只需要去设计非天然氨基酸底物，对蛋白质中的特定区域进行改造，我们就能赋予酶各种功能，这直接导致三代技术以更快的速度取代二代合成技术。”
“老师” 也需要不断学习。刘建认为，目前人类在酶定向进化技术的完全把握能仍需要时间。
“定向进化大家都在尝试，但它无异于大海捞针，因为通过筛选进化获得所需酶的概率极低。定向进化类似于建立一个庞大的酶库，通过它，我们可以了解多种酶的性质，但是在产业化应用方面，有效性仍需要验证。”
同时，刘建认为，在基础科学研究中，定向进化的应用更为普遍，这源于基础科研过程的目的是挖掘独特的事物。而在应用的本质是制造特定功能的酶，由企业赋予酶所需的功能，理性设计是实现这一需求的有效途径。
因此，国内以生产应用为主要诉求的企业多选择用理性设计的方式，在体外环境下对酶进行改造，而欧美的部分公司会聚焦在基于生命体改造合成的发酵工程方向上，他们所从事的方向更为复杂。
面对国内外存在的部分差异，刘建首先肯定了海外企业所从事工作的意义。
“对于生命体等复杂体系的改造一定是未来百年内的趋势。人类解读世界的方式从简单到复杂，但国内目前并不具备解决复杂问题的能力，原因有三个，第一，缺少人才，缺少基础科研人员；第二，缺少相应的设备和工具；第三，前期积累太少。”
他认为，面对种种掣肘，国内的公司想一步到位的跟欧美同台竞争对复杂体系的改造技术，仍面对一定的困难。“为什么酶催化处在第三代合成技术的应用的最前沿，因为我们可以跳过生命体内的复杂结构，将一部分合成工作移植细胞外，人为营造可控的环境，聪儿大大降低了合成改造的难度。”
中国的酶催化产业选择化繁为简，相应的公司也在岁月的流逝中不断迭代，2010 年和 2018 年是两个重要的时间节点。刘建队生辉道明一二。
“2010 年之前，中国存在一批从事酶制剂生产的公司，主要是以生产传统饲料酶，纺织领域、环境领域酶等等，属于大宗产品，其中也诞生了几家上市公司，包括广东溢多利生物，山东蔚蓝生物等企业，多集中在动物饲料领域。”
“2010 年之后，部分在欧美酶催化公司如诺维信、Codexis 等公司拥有化学小分子、医药中间体生产经验的科学家选择回国创业， 10- 15 年左右，中国长三角、珠三角地区陆续诞生了四五家公司，例如宁波的酶赛生物、深圳的邦泰、基因港等，上述公司成立的时间点非常好，他们多选择了一种与 Codexis 类似、相对简单运营的模式 —— 技术服务。希望开发可以代替二代化学技术的三代生物技术，这中间也面临着一些挑战，例如环保、规模化生产、成本、质量等问题在当时仍需得到解决方案。”
“15 年之后，我们和其他一些公司陆续成立。18 年酶定向催化技术获得诺贝尔化学奖后，酶催化工程公司迎来了成立的高潮期，但目前为止，国内拥有酶筛选改造等技术的企业不超过 10 家，具有核心能力的不超过 5 家。而且在这 5~10 家的企业中，部分企业是提供 CRO 业务的上市公司，他们有足够的资金和精力去培养大批人才。”
刘建对生辉强调，国内的酶催化产业和科研发展相对滞后，而大多数企业选择生产难度较小的医药中间体，这和瑞德林生物有本质的区别。“我们主要生产肽等原料药或功能原料，集中在特色原料这而不是功能性小分子、分子砌块和医药中间体方向。”
双长制、6 学科
刘建似乎选择了一条在国内更加难走的羊肠小道，但他并不缺乏信心。
“公司的技术、产品和聚焦的领域都是确定的，目前，我们已经开发出了一系列产品。我们不 '偏科’，二、三代技术的应用平台我们都有布局，包括二代技术的光催化、连续流，固相和液相化学技术，也包括三代技术高通量筛选平台和人工智能设计平台等。”
这让刘建在技术层面底气十足。但他告诉生辉，人才是公司的另一个法宝。“公司的研发人员的所处的学科领域比较复杂，研发体系当中包含 6 个传统学科。”
在组织架构方面，刘建表示，瑞德林选择践行一种新型的组织架构模式 —— 双长制。
“目前，公司有 13 位来自世界 500 强及国内上市公司的高管，我们也在努力实践双长制的创新模式。将公司内部分成两部分，一部分由专家技术人员组成，被称为专家技术委员会，负责企业的产品和技术板块；另外一部分由具备产业经验和管理经验的人才组成，负责企业的运营管理、制定发展战略，称为战略委员会。”
刘建说，双长制的模式在以色列、美国湾区等欧美地区已经相对成熟，但在中国的生物技术公司中还未被大范围应用，“我们也在摸索，希望能将这一创新创业模式在中国的落地生根。”
在产品方面，刘建表示瑞德林生物的技术不对外转让或者出售，只销售生产的产品，目前主要的产品谷胱甘肽、肌肽、NMN、麦角硫因、依克多因、蓝铜肽等可用于化妆品、保健品、药品等多个应用领域。处于研发后期的索马鲁肽、母乳寡糖等产品也在快速推进中。
“虽然公司成立刚满 3 年，去年第四季度也才刚刚有产品正式推出，但今年，我们的销售额已经突破了 2000 万。这源于公司选择产品的独特性，在拥有三代技术生产能力的公司中，极少数的公司会选择布局同类产品，原因有两个，第一，他们不了解这类产品的生产过程，第二，他们没有下游销售资源。”
除此之外，在产品线布局上刘建重点介绍了公司在益生元领域的潜力新星 “母乳寡糖” 方向的规划。
刘建认为，上述领域中，欧美地区几家全球性巨头公司已经占据了绝大部份的市场分额，全球范围内，几乎没有中小型创新企业主攻这一板块。“我们的首席科学家此前在美国主要从事糖类的产品的合成，他的专业经验正好符合公司的战略布局，未来寡糖领域将成为公司主推的品类之一。”
选择入局寡糖领域之前，刘建和公司团队经过了长时间的思考，刘建表示，寡糖领域最大的问题是产业资源有限，此前无法上下游生产销售等问题。“我们当初选择了肽类作为最早期的切入点，经过了 3 年的发展，公司目前糖类的资源已经逐步匹配到位。”
同时，横向对比化学合成、发酵技术和酶催化技术。刘建认为酶催化技术在寡糖生产方面更有优势。“技术要绝对过硬，才有概率能挑战现有的国际巨头。”
谈及刚刚完成 A 轮融资，钱要如何花在 “刀刃” 上，刘建给出的答案是投入研发。
“我们的目标是全球，希望未来能成为酶催化应用领域的领先者。所以，在原本计划仅融资 5000 万的情况下我们选择多融资一倍多的资金，未来 2~3 年将投入过去三倍甚至更多的资金用于研发，真真正正成为酶催化领域，聚焦肽、糖类及核酸等特色功能原料生产的优秀企业。”
在我们采访结束的第二天，瑞德林生物荣获 “深圳医疗健康领域企业 30 强”。
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