新格元方南：自动化的细胞分离和测序前完整解决方案是我们最核心的壁垒 | 专访
对单细胞的 DNA 和 RNA 进行深度测序就能够以更高的分辨率、更全面地掌握细胞的功能，尤其解决复杂系统如肿瘤、神经系统和免疫系统的异质性问题。
传统的基因芯片或者二代测序技术（next-generation sequencing，NGS）需要从超过混合数万个细胞中提取的 DNA 或者 RNA 进行测序，得出平均值，这对于理解人体细胞的多样性有明显的局限性。而单细胞测序可以在单个细胞层面解析基因组及其表达调控特征，可更好的解释细胞的多样性及功能。2009 年，北京大学汤富酬发表了世界第一篇单细胞 mRNA 测序的文章，标志着单细胞测序开始起步。2013 年，单细胞测序技术（single-cell sequencing）荣膺《Nature Methods》年度技术。在 2018 年，高通量单细胞测序技术被 Science 和 Nature Methods 分别提名为年度突破技术之首。
去年，美国单细胞测序公司 10x Genomics 纳斯达克上市成功领跑。从科研到商业化，单细胞测序正在飞速发展。十余年的时间里，诞生了多种不同的测序技术。可以说，单细胞是目前测序领域中最火热、技术迭代最快的技术。
该领域在国内也颇受资本追逐，去年有四家相关公司宣布获得早期融资。其中，新格元生物科技拿到近亿元的 pre-A 轮融资，由夏尔巴投资领投，华创资本、天使轮投资方元禾原点及峰瑞资本跟投。
作为最早做单细胞测序的公司之一，新格元创始人兼 CEO 方南与生辉分享了她对单细胞测序的看法。
图 | 新格元创始人兼 CEO 方南（来源：新格元）
方南博士在中国科技大学生物学专业拿到了学士学位，随后赴美在爱荷华大学获得免疫学博士学位，同时在工作之余攻读了德国沃尔兹堡大学 MBA。于 2006 年加入全球分子诊断巨头德国凯杰公司（Qiagen），期间组建和负责二代测序相关产品团队。2016 年加入全球最大的测序服务商诺禾致源生物科技（Novogene）担任副总经理，期间其领导的团队在国内率先推出基于 10x Genomics 平台的海量单细胞测序服务。随后在 2018 年，方南离开诺禾致源创办了新格元。
国内单细胞测序市场非常活跃
生辉：当时为何想到创办新格元？
方南：单细胞测序技术整体还比较新，但是我和我们的联合创始人樊荣和周璟在单细胞分析领域做了有十几年的时间 。我在凯杰负责的 market program 在 2012 年就推出了专门针对单细胞测序的试剂盒。2017 年，10x Genomics 推出了商业化的产品。我当时在诺禾致源负责研发，也用过 10x Genomics 的产品，我们发现海量单细胞测序能解决很多问题，而且有很好的临床应用前景，他们的商业化产品做得很成功，但是我们觉得这家公司做临床转化有一些“先天的缺陷”，而我们可以找到更好的解决方案。
基于我们对这个领域的经验和观察，我们对这项技术和整个行业一直非常看好，再加上我们发现海量单细胞测序的前景更加广阔，特别是在临床应用方面，但是现在的产品并不能完全地满足临床转化的需求，这是我们创办新格元的契机。
生辉：您提到的 10x Genomics 的 “先天缺陷” 主要指的是什么？
方南：主要是指它的技术在临床方面。10x Genomics 是使用液滴的方法把细胞分到液滴里面，整个过程很复杂，而液滴不够稳定，对样本新鲜程度要求也很高，所以需要实验员带着仪器上门服务，这是一个很不理想的方式。大多数医生临床检测习惯的方式是取样之后在自己科室里做，或者冷链寄到中心实验室检测，上门服务在临床里是很难想象的。
生辉：目前国内单细胞测序技术的市场现状如何？
方南：我觉得国内这几年对新技术的接受程度还是挺快、挺高的。10x Genomics 是在 2017 年出的产品，在去年四季度也上市了，它的单细胞产品在全球已经有 3 亿美元的营业额，在国内的营业额占到了全球的 20% 左右，占比还是比较高的。我们去年也开始做产品和销售，能比较直观的感受到国内单细胞市场非常活跃和非常大的潜力。
生辉：为什么国内会对这项新技术的接受程度这么高呢？
方南：我觉得有两个方面的原因。一个是政策和大环境的影响，因为现在基因检测行业以及一些相关的技术和产品的开发是国家政策扶持的重点产业。第二个，我认为这也和中国生物制药大环境的改变有关系，之前国内的药厂大部分还在做仿制药，近几年开始做创新药了，比如免疫治疗、细胞治疗、基因治疗等等。在我看来，这些创新药不再只是针对某一个特殊的靶点，而是要调动人的系统功能和细胞功能去攻击疾病，那么这个治疗方案必定需要一个与之配套的更加全面精准的检测方案。以前的检测手段不管是从通量上还是精密程度上其实都还不够。因为新药的开发和市场化在国内发展很快，这就必定带动了一些相关的创新型检测技术的发展。这可能是主要原因。
生辉：您提到的不管是从市场接受度，还是从政策和行业环境来看，国内都存在一定的优势。那么从技术的角度来看，国内外存在差距吗？体现在哪？
方南：从技术上来看，我们还算是做的比较早的公司。10x Genomics 也是 2017 年才出的产品，我们是 2018 年成立的公司，在下半年已经开始用我们的产品在做服务了，在 2019 年正式推出了我们的第一个产品。所以我觉得时间上的差距并不是很大。从基础上来说，就像刚才提到的，我们的技术作为临床转化的话更具优势。因为我们关注临床转化，所以我们的测序前样本制备方面有完整的解决方案，可以针对不同样本做的更加稳定，而且便于临床样本的储存运输。
我们填补了整个流程的其他空白。如果说现在从手术室拿到了一个病人的样本，大部分时间是一个组织，我们要把这个组织变成单个的细胞，然后才能做测序。把组织转化成单细胞，目前市场上还没有太多现成的产品，我们针对这个方面做了产品开发，已经测试过一百多种不同的样本，应该是全球非常少的有相应的商业化产品的公司之一。在后端，经过测序之后的数据非常丰富，我们要能从数据中挖掘出临床相关意义。为此，在公司成立的时候我们就开始建立自己的数据库，逐渐把整个体系建立起来。
数据库也是我们一个非常明显的优势，而且是很难复制的。我们现在的数据库里有将近 2000 个不同的临床标本的单细胞测序的数据。我们的肺癌相关样本量现在有 700 多个，应该是全球最大的肺癌单细胞数据集。
（来源：pixabay）
one-stop shop 是新格元的最大优势
生辉：您刚才提到的从组织到细胞的转化，还有数据库的建立都是新格元的优势所在，那么相对于友商，新格元最强的优势是哪一个？
方南：我觉得最有优势的其实还是有一个全套的解决方案。不知道其他行业是否如此，但是在生物技术行业，one-stop shop 就会是一些公司的优势。尤其是做临床检测或者研究的客户，他们会非常希望能得到一整套的解决方案。这也是当今全球一些特别大的诊断公司，不管是罗氏诊断，还是一些像赛默飞这样的公司都在布局，希望能实现的目标。从基础来说，每一点上我们都有自己的优势，但是整合起来形成一套完整的系统，和竞争对手相比，这也会提升技术的整体门槛。
比如说在建数据库方面，愿意烧钱的公司也可以建成同样的规模，但是我们具有前端的技术完全可以以更低的成本更快地建成这个数据库。我们认为在整个客户需要的流程里，我们把可以自建的地方建立起来，把可以开发的技术做得更完整的话，其实我们整体的门槛就会越高。
生辉：也就是说整合全流程算是这个行业的一个技术壁垒？
方南：我觉得是的。在这个行业里我们一般说的平台技术就是一个壁垒。就比如二代测序已经有十几年的历史了，在整个行业里有 90% 左右的市场都被 Illumina 占据。这个市场规模很大，但只有这家公司一直处于垄断地位，它是一个平台型，系统整合的的技术，有仪器、有配套试剂、有软件解决方案，其他公司想要模仿的话会很难。我一直说我们公司属于 “麻雀虽小，五脏俱全” 的公司，我们在比较核心的单细胞分离和建库前准备的技术方面，有自动化的仪器、微流芯片、配套的试剂耗材、配套的软件分析工具，建立了一个整体的系统。总的来说，我们的自动化的微流控细胞分离和测序前准备的这一套解决方案应该是我们最核心的壁垒。
生辉：新格元的测序平台在一些硬性的测序指标上表现怎么样，比如测序的通量、周期？
方南：单细胞测序方面几个重要的指标，比如通量，就是一次可以处理多少个细胞，这一方面我们有不同型号的微流控芯片，可以实现不同数目的细胞分离，我们比 10x Genomics 能捕获到的细胞范围更大；还有检测灵敏度方面，主要是看一个细胞能检测出多少个基因，这方面我们的质量指标是一致的；还有一些比如平台适用的临床样本类型，我们的适用类型更多，目前已积累非常丰富的经验。就通量和周期、以及检测灵敏度和能够处理的样本类型来说，我们和市场上的头部玩家比如 10x Genomics 是平齐甚至达到比它更高的质量指标的。
生辉：微流控芯片这一部分能具体讲讲吗？
方南：我们产品核心的部分就是细胞分离然后给每一个细胞加上独特的分子标签，这个部分基于我们自主设计，开发和量产化的微流芯片。我们设计理念就是让它更加容易量产化、成本更低，另外也可以以一种非常简单的方式，不管是手动还是使用自动化仪器都可以完成细胞分离和加标签的工作。
（来源：MIT News）
整体价格还有很大的降价空间
生辉：目前新格元 GMP 厂房的筹备怎么样？
方南：GMP 厂房主要有两方面的用途，一个是我们的会在今年六月份推出仪器，考虑到仪器在临床转化上需要的资质，需要有 配套的 GMP 车间生产。另一个就是我们的试剂耗材，因为也是自己生产，所以也需要 GMP 厂房。目前都在按既定计划推进，我们会在苏州建立适合于仪器生产的 GMP 车间，在南京会有试剂耗材生产的 GMP 车间。
生辉：公司在海外的布局情况是怎样的？
方南：我们计划在美国的实验室做早期研发，这样也可以把我们联合创始人耶鲁大学的樊荣博士的一些相关技术快速转化落地，然后做进一步的商业化开发，所以我们是在耶鲁大学附近成立了美国分部，在今年 2 月正式入驻开始工作了，现在正在做下一代的单细胞测序产品开发，进一步提升性能、降低成本。另外我们本来计划在 4 月开始运营德国的实验室，但是因为疫情影响有所延迟，可能要到 6 月才能正式运行，它今年主要的工作就是做和当地医院合作的临床研究项目。
生辉：公司总部受疫情的影响大吗？
方南：我们差不多 80% 左右的客户都是医院的医生，因为疫情，很多医院多会把重点放在防疫，然后其他的一些工作就会放缓。至少在今年一季度，我们在这方面的业务的确受到影响。比如我们一些肿瘤相关的项目，因为很多肿瘤病人不会在疫情期间去医院，我们的项目进展也放缓了。
但是我们从 2 月开始就在积极探索单细胞测序在新冠的一些研究和诊疗方面能否发挥作用，在当月和合作伙伴发表了两篇论文，通过我们的单细胞数据库找出新冠病毒会攻击的潜在靶点细胞，一篇是研究泌尿系统，另一篇是肝胆系统。我们同时还在和南京医科大学合作用单细胞测序技术找潜在的新冠中和抗体。同时我们也很自豪地把我们自己单细胞测序产品送到了火神山医院，供他们做实地研究。
生辉：单细胞测序目前的临床应用主要是哪些？未来潜在的应用是什么？
方南：目前最直接的应用在肿瘤的治疗方面，肿瘤的异质性很高，而像细胞治疗和免疫治疗这样的治疗方式都要调动人的整体系统，从伴随诊断的角度来说，传统的检测方式是无法满足要求的，而单细胞测序可以同时得到肿瘤和它的微环境中不同细胞的信息，具有非常高的优势。所以不管是细胞治疗还是免疫治疗，这肯定是最快可以转化的应用方向。从长期来看，一些免疫系统疾病、生殖系统疾病，还有和脑科神经系统相关的疾病，这些系统越复杂，其致病机理和治疗的方案就会越复杂，相应的对检测方式的要求也会越高。
图丨仪器试剂盒（来源：新格元）
生辉：在临床应用中会出现哪些问题或者挑战？
方南：单细胞测序技术毕竟是一项新技术，所以在临床应用上面，还需要有更多的数据积累，需要一定的时间做到足够的量之后，才能把单细胞测序的信息和真正的临床表征关联起来。
另一方面，成本也很重要。现在市场上高通量单细胞测序的客户终端价格在三万元左右，这个做科研没有问题，但是要做到常规的临床检测的话，这个成本太高了。而我们产品的成本优势会更加适合临床转化和商用。
生辉：新格元的主要合作方是医院？
方南：对，我们做的比较多的是临床转化项目，就是在纯基础的科研和常规诊断之间的过渡阶段，我们现在 80% 左右的客户都是医院，还有一部分客户是药厂。我们从今年开始也希望能和更多的创新药企合作。
生辉：新格元的订单还是国内客户比较多吗？
方南：对，我们做的比较多的是临床转化项目，就是在纯基础的科研和常规诊断之间的过渡阶段，我们现在 80% 左右的客户都是医院，还有一部分客户是药厂。我们从今年开始也希望能和更多的创新药企合作。
生辉：那么新格元的愿景是什么？
方南：我们希望做一个新型的分子诊断公司，把高通量单细胞测序的技术和一些后续可能会出现的更前沿的技术，自主开发，快速转化，尽快地用在诊疗上面，为人类健康作出自己的贡献。
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