尼曼-匹克病，NPD；AR遗传代谢，眼底，肝脾大，泡沫细胞
尼曼-匹克病（NPD）又称鞘磷脂胆固醇脂沉积病，为常染色体隐性遗传病，属先天性糖脂代谢性疾病。其特点是全单核巨噬细胞和神经系统有大量的含有神经鞘磷脂的泡沫细胞。
主要表现为肝脾肿大、各种神经功能障碍以及鞘磷脂贮积，根据不同临床表现及致病基因NPD主要包括NPD-A/B、和NPD-C，是由SMPD1基因突变所致，NPD-C是由NPC1或NPC2基因突变导致胆固醇转运障碍所致。
1 流行病学
尼曼匹克氏病较戈谢病病少见。以犹太人发病较多，其发病率高达1/25000。
国外不同人种之间NPD-A/B发病率1/250000-1/44960,NPD-C发病率为1/150000-1/100000,目前国内缺乏发病率的调查。
2 发病机理
本病为神经鞘磷脂酶（sphingomyelinase）缺乏致神经鞘磷脂代谢障碍。导致后者蓄积在单核巨噬细胞系统内，出现肝、脾肿大，中枢神经系统退行性病变。
正常肝脏中此酶的活力最高，肝、肾、脑、小肠亦富于此种酶。此病患者的肝、脾等组织中酶的活力降低至50%以下。
患儿全身网状内皮系统中可查见富含脂类的直径为20～90μm的大型泡沫细胞，以脾、骨髓、肝、肺和淋巴结等部位为主。这种泡沫细胞又称为尼曼-匹克细胞。
1914年报道1例，患者在18月龄时死亡；
1934年发现本病为神经磷脂沉积性疾病；
1966年才认识到是由于神经磷脂酶（sphingomyelinase）缺乏所致。
该酶缺少后，全身神经鞘磷脂代谢紊乱，神经磷脂沉积在单核-巨噬细胞系统和神经组织细胞中。
3 临床表现
3.1 急性神经型
A型或婴儿型：为典型的尼曼-匹克（占85%），多在生后3～6月内，少数在出生后几周或1岁后发病。
初为食欲不振、呕吐、喂养困难、极度消瘦，皮肤干燥呈腊黄色，进行性智力、运动减退，肌张力低软瘫，终成痴呆，半数有眼底樱桃红斑、失明，黄疸伴肝脾大。贫血、恶液质，多因感染于4岁以前死亡。
皮肤常出现细小黄色瘤状皮疹、有耳聋。神经鞘磷脂累积量为正常的20～60倍，酶活性为正常的5～10%，最低<1%。
3.2 非神经型
β型或内脏型：婴幼儿或儿童期发病，病程进展慢，肝脾肿大突出。智力正常，无神经系症状。可活至成人。神经鞘磷脂累积量为正常的3～20倍，酶活性为正常的5～20%，低者同A型。
幼年型
3.3 慢性神经型
C型：多见儿童，少数幼儿或少年发病。生后发育多正常，少数有早期黄疸。常首发肝脾肿大，多数在5～7岁出现神经系统症状（亦可更早或迟到青年期）。
智力减退，语言障碍，学习困难，感情易变，步态不稳，共济失调，震颤，肌张力及腱反射亢进，惊厥，痴呆，眼底可见樱桃红斑或核上性垂直性眼肌瘫痪。可活至5～20岁，个别可活到30岁。神经鞘磷脂累积量为正常的8倍，酶活性最高为正常的50%，亦可接近正常或正常。
3.4 Nova-scotia型
D型：较幼年型缓慢，有明显黄疸、肝脾肿大和神经症状，多于学龄期死亡，酶活性减低。
3.5 成年型
成人发病，智力正常，无神经症状，不同程度肝脾肿大。可长期生存。神经鞘磷脂累积量为正常4～6倍，酶活性正常。
4 并发症
肝脾淋巴结肿大及慢性肺疾病，肺心病，惊厥，生长发育迟缓，可导致肝硬化，肝功能衰竭，发生门脉高压及腹水，发展为脾功能亢进，全血细胞减少，进行性共济失调，张力障碍及痴呆，伴有反复肺部感染，青春期可发生精神障碍。
5 诊断
肝脾肿大。
有或无神经系统损害或眼底樱桃红斑。
外周围血淋巴细胞和单核细胞浆有空泡。
骨髓可找到泡沫细胞。
X线肺部呈粟粒样或网状浸润。
有条件可作神经鞘磷脂酶活性测定，鞘神经鞘磷脂排泄量、肝、脾或淋巴结活检证实。
对原因不明的肝脾肿大患儿，不论是否伴有神经系统症状，都应考虑本病的可能性，尤需注意同时伴有反复肺部感染者。肝脾肿大、早期出现神经系统症状和骨髓涂片找到典型的泡沫细胞即可对A型患儿作出初步诊断，但确诊仍需依据酶活性检测。可通过DNA分析确诊A、B型患者；对C型患者则必须用特殊方法检测其细胞内胆固醇脂化能力始可确诊。
6 辅助检查
6.1 血象
血红蛋白正常或具有轻度贫血；
脾亢时显时白细胞减少；
单核细胞和淋巴细胞常显示特征空泡，约8～10个，具有诊断价值；
电镜下这些空泡系充满类脂的溶酶体；
血小板计数正常，晚期有脾亢和骨髓明显侵犯时间减少；
患者白细胞缺乏神经磷脂酶活性。
6.2 骨髓象
含有典型的尼曼-匹克细胞，常称泡沫细胞，核细胞直径20～100μm；核较小，圆形或卵圆形，一般为单核，也可有双核；胞浆丰富，充满圆滴状透明小泡，类似桑椹状或泡沫状。
6.3 其他
血浆胆固醇、总脂可升高，SGPT轻度升高。
尿排泄神经鞘磷脂明显增加。
肝、脾和淋巴结活检均有成堆、成片或弥漫性泡沫细胞浸润。
X线检查。
测定白细胞或培养的纤维母细胞鞘磷脂酶活性。
7 鉴别诊断
7.1 戈谢病婴儿型
以肝大为主，肌张力亢进时，痉挛，无眼底樱桃红斑，淋巴细胞浆无空泡，血清酸性磷酸酶升高，骨髓中找到戈谢细胞。
7.2 Wolman病
无眼底樱桃红斑，X线腹部平片可见双肾上腺肿大，外形不变，有弥漫性点状钙化阴影。淋巴细胞胞浆有空泡。
7.3 GM神经节苷酶脂贮积症
出生即有容貌特征，前额高、鼻梁低、皮肤粗，50%病例有眼底樱桃红斑和淋巴细胞浆有空泡。X线可见多发性骨发育不全，特别是椎骨。
GM1神经节苷脂贮积症又称全身性神经节苷脂贮积症，是由β-半乳糖苷酶缺乏而引起的一种遗传性溶酶体疾病，其遗传方式为常染色体隐性遗传。临床特征为进行性中枢神经系统障碍及类似黏多糖贮积症Ⅰ型的骨骼异常。
7.4 Hurler病（黏多糖贮积症1H型）
肝脾大，智力差，淋巴细胞胞浆有空泡，骨髓有泡沫细胞等。心脏缺损，多发性骨发育不全，无肺浸润。尿黏多糖排出增多，中性粒细胞有特殊颗粒。6月后外形，骨骼变化明显，视力减退，角膜混浊。
8 治疗
8.1 常规治疗
无特效疗法，以对症治疗为主，附脂饮食，加强营养。
抗氧化剂：维生素C、E或丁羟基二苯乙烯，可阻止神经鞘磷脂M所含不饱和脂肪酸的过氧化和聚和作用，减少脂褐素和自由基形成。
脾切除：适于非神经型、有脾功能亢进者。
胚胎肝移植：已有成功的报道。
8.2 C型尼曼匹克病(NPC)的治疗
长期以来一直只有控制症状的对症治疗。但这些治疗方式能够一定程度上改善患者的生活质量，但是不能改变疾病的进程与生存期。
随着对C型尼曼匹克病(NPC)的治病原理了解的深入，专门针对疾病，并能改变疾病进程的药物被研发出来。
在2009年1月，由麦格司他(泽维可)被欧盟批准为C型尼曼匹克病(NPC)的治疗药物。麦格司他通过抑制葡萄糖基神经酰胺合成酶的活性，阻止糖鞘脂的生物合成，从而减少这类脂类在患者中的蓄积。
（1）Miglustat（Zavesca）泽维可(麦格司他/美格鲁特）
Miglustat（OGT 918）（商品名Zavesca）是一种口服小分子药物，作用是抑制葡萄糖脑苷脂的形成，这种方法称为底物还原疗法。
Miglustat是第一种被批准用于治疗C型尼曼 – 皮克病（NPC）患者进行性神经系统并发症的药物。
2009年，在欧洲获得批准用于治疗NPC。
2010年，在加拿大获得批准治疗NPC，但2010年美国FDA拒绝批准，并要求提供更多数据。2010年3月，FDA决定从Actelion获得有关Zavesca的其他临床前和临床信息，然后才最终决定在美国批准该药物用于NPC。
2012年，在日本获得批准治疗NPC。
Miglustat（OGT 918）是由英国Oxford GlycoSciences开发，由瑞士生物科技企业Actelion（爱可泰隆）销售。
（2）Arimoclomol
Arimoclomol（最初代号为BRX -345，它是BRX -220的柠檬酸盐制剂）是由CytRx Corporation开发的一种实验药物，该公司是一家总部位于加利福尼亚州洛杉矶的生物制药公司。
2011年，丹麦生物技术公司Orphazyme ApS购买了全球对Arimoclomol的所有权。
2014年，欧洲药品管理局（EMA）授予Arimoclomol孤儿药认证作为一种潜在的尼曼-匹克 C型治疗方案。
2015年，美国食品和药物管理局（FDA）授予Arimoclomol孤儿药认证作为一种潜在的尼曼-匹克 C型治疗方案。
2020年07月20日 Orphazyme公司宣布已完成向美国食品和药物管理局（FDA）滚动提交arimoclomol的新药申请（NDA），用于治疗C型尼曼-匹克病（NPC）。Orphazyme公司在2020年下半年向欧洲药品管理局（EMA）提交arimoclomol治疗NPC的营销授权申请（MAA）。
（3）2-羟丙基-β-环糊精（2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin）
2001年，亚利桑那大学的研究人员首次提出使用HPBCD治疗C型尼曼·皮克。
2010年5月17日，FDA授予HPBCD孤儿药资格，并将HPBCD指定为Niemann–Pick C型疾病的潜在治疗药物。
2011年9月20日，欧洲药品管理局授予HPBCD孤儿药资格，指定为C型尼曼-皮克病的潜在治疗药物。