克唑替尼治疗的ALK+肺癌时的估计肾小球滤过率降低

非小细胞肺癌（NSCLC）占所有肺癌的84％，5年生存率为18％（所有分期）。2-7％的NSCLC是由间变性淋巴瘤激酶融合癌基因（ALK+NSCLC）驱动。2011年，基于该药在ALK+NSCLC中延长无进展生存期和实现客观缓解率高的能力。

美国FDA加速批准克唑替尼用于治疗晚期ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）。克唑替尼是多种受体酪氨酸激酶的小分子ALK抑制剂。在ALK+NSCLC III期试验中，与标准化疗相比，克唑替尼使无进展生存期PFS延长了一倍多；该药物耐受性良好，与之前的研究一致。

克唑替尼试验中，常见不良事件包括胃肠不适（恶心，腹泻，呕吐，便秘），视力障碍和疲劳。最常见的3-4级不良事件是中性粒细胞减少，转氨酶，低磷血症和淋巴细胞减少。自克唑替尼批准以来，也观察到到男性性腺机能减退，无症状性心动过缓和急性间质性肺病病例。研究人员描述了先前未报告过的克唑替尼相关副作用——肾小球滤过率（eGFR）降低，并详细探讨其原因。

确定了38名IV期ALK+NSCLC患者。患者中有27人在治疗时有可测量病灶。这两个队列的人口统计数据参见上表。所有患者均以250mg BID标准剂量开始口服克唑替尼治疗。克唑替尼中位治疗持续时限为16.3个月（范围1-39个月）。

一名基线顺铂治疗继发严重肾功能衰竭的患者经历了多次治疗中断，并且由于肾功能恶化需要减少剂量，最终在没有疾病进展的情况下停药。随着关于克唑替尼对eGFR作用数据的积累，该患者在重新开始克唑替尼治疗前后另外进行了肾功能检测。

另外两名患者因中性粒细胞减少症需要减少克唑替尼的剂量，而一名患者因转氨酶需要将剂量减少至200mg BID。上述患者在其余时间没有进一步减少剂量。除了报告转氨酶不良事件的患者外，所有患者在减少剂量之前都接受第一次肿瘤评估扫描。对于报告转氨酶不良事件的患者，在第一治疗周期后在第一次评估扫描之前减少剂量。

在38名患者组成的队列中，平均基线为85.6 ml/min/1.73m2，中位为78.4 ml/min/1.73m2，范围为35.0至127.3ml/min/1.73m2。4名患者eGFR≤60ml/min/1.73m2（35.0,45.9,47.0,60.0ml/min/1.73m2）。

在比较克唑替尼给药/停药时间段的16名患者亚组中，平均基线为84.4 ml/min/1.73m2，中位数为85.3 ml/min/1.73m2，范围为35.0-127.3 ml/min/1.73m2。其中两名患者的eGFR≤60ml/min/1.73m2（35.0，47.0 ml/min/1.73m2）。

克唑替尼治疗时eGFR下降

对于所有38名患者，在克唑替尼治疗前12周内CKD-EPI eGFR平均下降23.9％。如图所示，前2周eGFR降低最多，平均下降19.9％。

脱水或其他药物使用并不能解释前两周eGFR的急剧下降

患者在前两周内没有报告导致容量不足的明显胃肠道问题。在前两周内，没有患者报告呕吐，4名患者仅报告了盐酸洛哌丁胺控制的1级间歇性腹泻。在此期间，该队列中只有一名患者使用利尿剂（每日40mg呋塞米）。在第2周门诊访视时，没有患者发生低血压，没有患者出现BUN/Cr>20：1。

肿瘤坏死不能解释克唑替尼治疗时eGFR的变化

与之前关于克唑替尼活性的报告一致，在第一次评估扫描（平均7.4周，中位数为7.3周，开始克唑替尼后4-15周）时，该队列中27名病灶可评估患者的客观反应率ORR为41％。在第一次评估扫描中，27名患者的肿瘤缩小百分比与影像评估最近时间点的eGFR下降之间没有相关性，如上图所示。

克唑替尼暴露与eGFR变化直接相关

在给药/停药队列中，在克唑替尼治疗前12周内CKD-EPI eGFR平均下降15.9％。与整体队列相似，治疗前两周出现最大跌幅。

参考文献：

https://dx.doi.org/10.1002%2Fcncr.28478

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