【综述】系统性红斑狼疮新疗法-过去和未来（三）

我们将为大家提供五期连载内容，本文为第三期

图1显示以免疫细胞为靶点的干预措施，这些免疫细胞被认为参与了SLE的发病机制。准确预测哪种疗法(如果有的话)可能最终被证明有效极其困难，关于几种疗法的疗效，仍需等待试验结果(表2)验证。鉴于SLE发病机制的复杂性，可能需要多种治疗方法。尽管如此，我们还是希望下面讨论的一种或多种药物能够成功地治疗SLE患者。

图1系统性红斑狼疮的治疗靶点

表2系统性红斑狼疮新疗法正在进行的临床试验

靶向B细胞

抗CD20抗体

SLE患者对利妥昔单抗的过敏反应率高似乎与利妥昔单抗未完全人源化有关，至少部分有关。存在多种完全人源化抗CD20抗体可供使用。根据各种功能特性（表3），识别了两种类型的抗CD20抗体(称为I型和II型)。

表3 I型和II型抗CD20单克隆抗体特点

已在两项临床试验中研究了奥瑞珠单抗治疗SLE的疗效。BEGIN是一项针对非肾性红斑狼疮患者的Ⅲ期研究，当倡议者决定不研究该适应症时，该研究提前终止。BELONG是一项针对狼疮性肾炎患者的III期研究，患者接受了奥瑞珠单抗联合环磷酰胺或MMF治疗，但由于接受奥瑞珠单抗和MMF治疗的患者严重感染率较高，因此早期终止了治疗。对32周试验数据评估显示，奥瑞珠单抗组和安慰剂组的肾应答率分别为63%和51%，而接受额外环磷酰胺治疗的患者明显受益。在RA或SLE患者中，另一种完全人源化的抗CD20单抗obinutuzumab较利妥昔单抗能更好的诱导B细胞细胞毒性。一项持续1年的II期临床试验旨在研究该药治疗狼疮性肾炎的有效性和安全性，主要结果为完全肾脏反应。虽然并不是所有新的抗CD20抗药都能上市，但奥法木单抗（一种IgG1）已被批准用于治疗慢性淋巴细胞性白血病，并已被用于治疗自身免疫性溶血性贫血和免疫介导的血小板减少症，和少数狼疮性肾炎患者。这些药物可能在利妥昔单抗已显示疗效的患者中有特殊用途，但类似过敏反应导致其停用。

利妥昔单抗和贝利木单抗联合治疗

利妥昔单抗对B细胞耗竭以及贝利木单抗对B细胞存活抑制作用是基于B细胞耗竭后BAFF的产生可能促进自身反应性B细胞成熟。一些研究小组报告了小型研究的初步数据，概述了这种疗法的功效。这些研究中最大的一项是CALIBRATE试验，比较了在活动期患者中，利妥昔单抗与环磷酰胺单次脉冲治疗，随后从第四周开始每月静脉注射贝利木单抗(n=21)的疗效，与单独使用利妥昔单抗和环磷酰胺(n=22)单药治疗活动性狼疮性肾炎患者的疗效。

两组患者肾脏反应无显著差异，但加入贝利木单抗确实会导致B细胞再植延迟，而不会导致低甘氨血症增加。还报道了SYNBIOSE研究结果，该研究是一开放标签的概念验证研究，采用相似疗法，但未额外使用环磷酰胺。一组既往难治性患者在第24周时SLEDAI评分有所改善(16例患者中有11例出现肾反应)，临床效果得到了改善，尚待III期研究结果。在这项研究中，临床症状的改善也反映在自身抗体的减少上，包括抗双链DNA（dsDNA）抗体，以及嗜中性粒细胞胞外形成减少，这一过程与SLE发病机理有关。一项多中心，双盲，安慰剂对照III期BEAT狼疮试验，研究了患者接受利妥昔单抗治疗4-8周后开始采用贝利木单抗的安全性和有效性。鉴于迄今为止存在矛盾的证据，需要进一步明确此类联合疗法在治疗SLE中的作用。

抗CD19抗体

在一项包含104例中度至重度疾病患者的II期研究中，一种新的人源化抗CD19抗体obexlimab(XmAb5871) （对Fcγ受体IIB(FcγRIIb)具有更高的亲和力）已被用于治疗SLE。低疾病活性首先是通过短时间的疾病抑制肌内类固醇来实现的，随后，停止免疫抑制，所需疾病活性改善的患者按照1：1比例随机接受XmAb5871或安慰剂治疗。患者随访至第225天，初步结果表明，42%的XmAb5871治疗患者的疾病活动水平保持不变，而安慰剂治疗组仅为23%。考虑到其他B细胞靶向疗法的临床成功，我们对此药物的III期研究结果充满兴趣。

靶向BTK

酪氨酸­蛋白激酶BTK由许多免疫细胞表达，包括巨噬细胞、单核细胞和B细胞，并调节B细胞受体、FC受体和可能的Toll样受体下游信号。BTK活性丧失改善了小鼠狼疮样病，而狼疮样病小鼠细胞中BTK过度表达导致抗DSDNA抗体增加。已经开发了一些BTK抑制剂，包括依鲁替尼和GDC­0853。依鲁替尼是一种不可逆的酪氨酸激酶选择性抑制剂，与BTK结合，导致B细胞凋亡增加。狼疮性肾炎小鼠模型的临床前试验表明，依鲁替尼治疗减少了一些自身抗体的数量，包括抗核小体抗体和抗组蛋白抗体，但不包括抗dsDNA抗体，并改善了肾脏疾病。GDC-0853目前正在用于一项SLE II期临床试验，旨在评估该疗法对SLEDAI评分>6的患者的疗效和安全性。与许多其他药物一样，有待证实强大的临床前证据能否成功运用于临床。

靶向CD40–CD40L相互作用

在过去的几年里，人们重燃对CD40-CD40L相互作用在SLE发病机制中的作用以及治疗靶点的潜力的关注。CD40L是TNF超家族成员，与B细胞上的受体CD40结合，导致B细胞分化、同型转换和生发中心形成。由于CD40-CD40L相互作用在诱导强大免疫反应中起着中心作用，因此被认为是自身免疫发展的重要机制。在SLE中，活性疾病期间CD4 T细胞和CD8 T细胞都过度表达CD40L，并且SLE患者单核细胞和B细胞也异常表达为CD40L。此外，在B细胞上异位表达CD40L的转基因小鼠也会出现狼疮样疾病。临床前研究结果表明，抑制CD40-CD40L通路可能有助于改善狼疮样疾病。具体来说，狼疮易发的NZB/W小鼠在症状出现前用抗­CD40LmAb治疗时，可延迟发病或预防蛋白尿、提高生存率和较轻的肾脏疾病。

原文来自：Nature reviews | Rheumatology