避免液体超负荷是控制心衰症状的基石，但在临床上，无论短期或长期使用利尿剂，均有可能出现利尿效果不佳，即利尿剂抵抗（diuretic resistance，DR）。该如何处理？关于利尿剂抵抗，目前国内外尚无公认的利尿剂抵抗的标准化定义。经验观点是，给予患者大量（我国 2018 心衰指南中，呋塞米最大用量为 160 mg/天）的利尿剂治疗后，尿量或体重减轻未达预期。据统计心衰患者中有 20%～30% 存在利尿剂抵抗。根据作用机制的不同，目前应用的利尿剂分为袢利尿剂（呋塞米、托拉塞米）、噻嗪类利尿剂（氢氯噻嗪）、保钾利尿剂（螺内酯、氨苯蝶啶）、碳酸酐酶抑制剂（乙酰唑胺）、渗透性利尿剂（甘露醇）、血管加压素 V2 受体抑制剂（托伐普坦）等。在心衰中应用的主要是袢利尿剂、噻嗪类利尿剂和保钾利尿剂。其中袢利尿剂主要作用于肾单位髓袢升支粗段，特异性阻断 Na⁺-K⁺-2Cl⁻ 转运通道，从而抑制 Na⁺ 和水的重吸收，排出接近于等渗的尿液。其作用强而短暂，临床应用最广泛。目前临床常用袢利尿剂主要是呋塞米、托拉塞米和布美他尼。慢性心衰患者体循环淤血，胃肠道淤血和肠壁水肿使患者对利尿剂的吸收减弱，吸收率降低，利尿剂达阈值时间延长，利尿剂的血药浓度下降，利尿效应减弱。常见非甾体抗炎药可通过抑制环氧化酶而减少肾脏合成前列腺素，从而收缩肾小球血管，减少肾脏的血液灌注。而其他与利尿剂有共同转运通道的药物，如青霉素、丙磺舒也能导致利尿剂作用减弱。袢利尿剂与血浆中的蛋白质结合，二者的结合体通过肾小管分泌到小管液中发挥作用，有明显的剂量依赖性，且有利尿起效阈值，呈现 S 型剂量-反应曲线。慢性心力衰竭患者由于药效学和药物代谢动力学的改变，剂量-反应曲线向右向下移，利尿剂达到阈值的时间延长、利尿效应减弱，使用相同剂量的利尿剂无法发挥同样的效果，产生利尿剂抵抗。一方面，长期袢利尿剂的使用会使髓袢对钠的重吸收处于长期抑制，致远曲小管的滤液中钠浓度长期处于高水平，而这种高钠的刺激使得远曲小管细胞代偿性肥大增生，最终增强了其对水钠的重吸收。该机制所致的利尿剂抵抗继续增加袢利尿剂量不会改善尿钠排泄。因为袢利尿剂已最大限度地抑制髓袢钠转运，故此时加用噻嗪类利尿剂会产生更显著的尿钠排泄。另一方面，呋塞米必须由近曲小管的有机阴离子转运蛋白分泌后至其作用部位，而心衰患者有肾功能下降时，常并发代谢性酸中毒，故内源性阴离子会与酸性的呋塞米竞争性结合有机阴离子转运蛋白，但碱性的托拉塞米不受影响。心衰时存在交感系统和 RAAS（肾素-血管紧张素-醛固酮系统）长期过度激活，使肾血流减少、促进钠水重吸收，影响利尿效果；而持续大剂量利尿剂的应用又减少了有效循环血容量及肾灌注，反馈性激活神经内分泌系统导致恶性循环。低钠血症可以引起继发性醛固酮增加，导致水钠潴留，减弱利尿剂效应。流行病学研究表明，低氯血症是导致心力衰竭患者生存不良的主要原因，与钠的水平无关，所以当患者合并低氯血症时，可能引起利尿剂抵抗。利尿剂在体内发挥作用必须与白蛋白结合，理论上当慢性心力衰竭患者合并低蛋白血症时，会很大程度上减弱利尿剂的效应。然而有研究认为血清白蛋白或尿白蛋白水平与利尿剂的疗效无关，仍需临床研究进一步确认。由于胃肠道淤血以及肠壁水肿等可造成利尿剂吸收减弱，吸收率降低，此时用静脉注射给药途径替换口服给药是更好的选择。同一类利尿剂中不同药物也存在差异，因此，更换使用利尿剂，甚至交替使用，有益于改善利尿剂抵抗。① 临床研究表明，托拉塞米相较于呋塞米更优。其原因可能是托拉塞米口服生物利用度为 80%～100%，且不受食物影响，而呋塞米口服生物利用度约为 40%。② 噻嗪类利尿剂通过抑制肾远曲小管近端的 Na⁺-Cl⁻ 同向转运体发挥作用，远曲小管代偿性钠重吸收可造成利尿剂抵抗。联合使用袢利尿剂与噻嗪类利尿剂可以抑制钠重吸收，拮抗肾远端小管的肥大和功能亢进。利尿剂联合使用可导致电解质异常，如低钾血症，少见低钠和低氯血症，所以经常监测电解质是必要的。③ 慢性心力衰竭患者由于高度水肿造成稀释性低钠血症时，对利尿剂的反应变差，此时可以选择渗透性利尿剂甘露醇。20% 的甘露醇溶液可使组织间液和细胞内的液体转向血管内，减轻血管内皮细胞的肿胀；甘露醇还可引起肾血管扩张，改善肾灌注。④ 托伐普坦通过阻断抗利尿激素与位于集合管 V2 受体的结合，从而减少集合管对滤液重吸收，该机制可以促进水的排出，能在不影响血清电解质水平或肾功能的情况下改善体积超负荷。我国 2018 心衰指南推荐托伐普坦用于常规利尿疗效不佳、高容低钠血症或伴肾功损害的心衰治疗。注意避免使用非甾体类抗炎药，以及避免使用和袢利尿剂具有相同转运途径的药物如青霉素、丙磺舒等。在心衰患者中，当袢利尿剂的药效学及药代动力学下降时，可通过增加剂量来改善 DR。另外，心衰和慢性肾脏病患者内源性有机阴离子增多，可与袢利尿剂竞争结合有机阴离子转运体上的受体，通过增加袢利尿剂的剂量，可以减弱这种竞争抑制。理论上小剂量多巴胺 [ ≤ 5 µg/(kg·min) ] 可激动多巴胺受体，扩张肾血管，增加肾血流量和肾小球滤过率，使心衰患者钠水排泄增加，降低血肌酐和血尿素水平，减少袢利尿剂引起的并发症。然而，急性失代偿性心衰伴有肾功能不全优化治疗研究（ROSE-AHF）显示，对急性心力衰竭合并肾功能不全的患者，小剂量多巴胺与袢利尿剂联合应用并未能显著增加尿量和改善肾功能。对小剂量多巴胺联合利尿剂究竟能否改善液体潴留和肾功能仍需进一步研究。但对顽固性心力衰竭且利尿剂抵抗的患者，仍可作为治疗的备选方案，充分考虑患者的个体化特征。重组人 BNP 可排钠利尿、扩张血管、迅速降低心脏前后负荷，以及拮抗 RAS、降低全身血管阻力，也具有良好的血流动力学效果和利尿作用。对于难治性心衰兼有低白蛋白血症、全身水肿时，呋塞米联合应用人血白蛋白治疗可以提高血浆胶体渗透压，吸收更多组织间隙中的水，提高利尿作用。超滤是机械地从血管中去除等渗液体，不影响患者的电解质水平，对于合并有低钠血症的充血性心力衰竭患者，超滤是一种安全有效的治疗方法。对其他治疗策略不适用的患者，超滤可能是一种替代方案，超滤可改善心脏充盈压力和运动能力，并恢复利尿剂的效应。
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参考文献：
1. 中华医学会心血管病学分会心力衰竭学组，中国医师协会心力衰竭专业委员会，中华心血管病杂志编辑委员会．中国心力衰竭诊断和治疗指南 (2018)[J]．中华心血管病杂志，2018，46(10)：760-789．
2. Doering A, Jenkins CA, Storrow AB, et al. Markers of diuretic resistance in emergency department patients with acute heart failure[J]. Int J Emerg Med, 2017,10(1): 17.
