【综述】2017WHO垂体腺肿瘤的分类概要（下）：易复发的特殊类型；垂体后叶肿瘤；垂体母细胞瘤；分子诊断；误区

《Acta Neuropathology》 2017年10月刊载[134(4):521-535.]美国University of Virginia School of Medicine的Lopes MBS 撰写的综述《2017WHO垂体腺肿瘤的分类概要。The 2017 World Health Organization classification of tumors of the pituitary gland: a summary》。 (doi: 10.1007/s00401-017-1769-8.)

最近发表了第四版世界卫生组织(WHO)内分泌肿瘤分类。这个新版本建议在垂体前叶(腺垂体)肿瘤分类的几个方面进行重大改变。本文的范围是总结这些建议的变化，强调几个重要的主题。这些变化包括:(1)根据垂体腺垂体细胞谱系对垂体神经内分泌肿瘤进行分类的新方法；(2)垂体神经内分泌肿瘤组织学分级的改变，淘汰术语“非典型性腺瘤”；(3)引入垂体母细胞瘤等新的实体，重新定义零细胞腺瘤等旧的实体。这个新的分类非常实用，主要是基于垂体激素、垂体特异性转录因子等病理实践中常用的免疫组化标志物进行免疫组化，不需要常规的肿瘤超微结构分析。通过有丝分裂计数和Ki-67标记指数评价肿瘤增殖潜能，并强烈推荐根据个体识别肿瘤侵袭性鉴别临床难治性腺瘤。此外，该分类通过识别与复发风险升高相关的特定腺瘤变异，为临床治疗团队提供肿瘤预后信息。并提出改变非神经内分泌肿瘤的分类，尤其是垂体后叶肿瘤，包括垂体细胞瘤、垂体后叶颗粒细胞瘤、梭形细胞嗜酸细胞瘤。这些变化与之前发表的WHO2016年《中枢神经系统肿瘤分类》结果一致。本文还对鞍区发生的其他肿瘤包括颅咽管瘤、间充质和间质肿瘤、生殖细胞肿瘤和淋巴造血系统的肿瘤（hematopoietic tumors）进行了详细的综述。希望2017年WHO垂体肿瘤分类将建立更加生物学和临床统一的肿瘤类群，使执业病理学者能够更好地诊断这些肿瘤，并有助于了解垂体肿瘤患者的临床结果。

腺瘤的特殊类型

世界卫生组织（WHO）的一项重要建议是关于术语“分级（grading）”，提出识别与组织学分级无关的更难治性行为的腺瘤而。这些是指特殊类型的腺瘤，由于其内在的组织学特征，临床行为显示出更具有难治性。在这一类肿瘤中，前面讨论的是垂体稀疏颗粒型生长激素细胞腺瘤，多激素PIT-1阳性腺瘤，静默性促肾上腺皮质激素腺瘤，以及Crooked细胞腺瘤，这是由被称为Crooke(玻璃样）变(Crooke’s change）的大量(>60%)的环状细胞角蛋白沉积细胞群组成的一种促肾上腺皮质激素细胞腺瘤的变体。此外,男性泌乳素细胞腺瘤的临床表现更具难治性行为。临床医生和外科医生应该警惕这些特殊的诊断。

表4总结根据这些垂体神经内分泌肿瘤的临床行为加以区分的情况。大部分的垂体肿瘤是(典型性)腺瘤，显示复发的概率很低。在另一极端是垂体癌，根据定义为已经有了转移性播散的恶性肿瘤。有些肿瘤有比典型性腺瘤更高的复发可能性，其中包括增殖活性升高的腺瘤和前面提到的特殊类型的腺瘤。这三种类型脑垂体神经内分泌肿瘤，病理学家可以给为临床团队提供完善的随访指南以随访和治疗患者。

表4 神经内分泌肿瘤的复发可能性

低复发可能性	高复发可能性	恶性（转移性）肿瘤
垂体腺瘤	增殖活性增高的腺瘤	垂体癌
	垂体腺瘤特殊亚型（分型）
	稀疏颗粒型生长激素细胞腺瘤
	男性泌乳素细胞腺瘤
	静默性促肾上腺皮质激素腺瘤
	Crooked细胞腺瘤
	多激素PIT-1阳性腺瘤

垂体非神经内分泌肿瘤分类的变化

垂体非神经内分泌肿瘤比垂体腺瘤要少见得多，但在起源于垂体腺的肿瘤鉴别诊断中仍然是很重要的实体。这类肿瘤的主要实体是垂体后叶肿瘤，包括垂体细胞瘤，神经垂体的颗粒细胞瘤，梭形细胞嗜酸细胞瘤和罕见的鞍区室管膜瘤(图4)。这些肿瘤的临床表现相似，表现为肿瘤肿块压迫和垂体功能减退的体征和症状。因此，被包含在与临床无功能腺瘤的鉴别诊断中。与修订后的第4版WHO中枢神经系统肿瘤分类指南类似，虽然肿瘤是独特性的实体，其可能代表一个单一的组织病理学的实体谱系，很可能起源于专门的垂体后叶的胶质细胞，即垂体后叶细胞（the pituicyte）。

在2016年WHO对中枢神经系统肿瘤的分类中有垂体后叶腺体肿瘤的临床和组织病理学的特征的详细描述。简单地说，大多数肿瘤发生在四、五十岁，女性略占优势。正如前面评论的，肿瘤临床表现与肿瘤肿块压迫相一致。神经放射影像学上表现为向鞍上扩展的大的实质性的肿瘤。大体肉眼检查中，肿瘤较垂体腺瘤硬，术中比垂体腺瘤更易出血，尤指是梭形细胞嗜酸细胞瘤。垂体细胞瘤是起源于垂体后叶细胞的肿瘤原型，由排列成束的细长的细胞核的纤维细胞组成。神经垂体颗粒细胞瘤由具有颗粒的、PAS阳性的细胞质和中央核的多边形细胞所组成。。梭形细胞嗜酸细胞瘤是由具有嗜酸性的纺锤状或上皮样细胞的交错成束组成，超微结构分析或线粒体免疫标记物下的嗜酸细胞的细胞质与丰富的线粒体数量相对应。这些肿瘤对GFAP、波形蛋白，S100和EMA，表现出可变的免疫反应活性，在梭形细胞嗜酸细胞瘤中后者尤其存在免疫表达。

图4垂体后叶肿瘤：图a，图b.垂体细胞瘤由有细长的细胞核的短束状排列的纤维型、双极细胞组成，(a) 。GFAP的免疫染色很常见，突出显示细胞纤维过程。图c,图d,神经垂体颗粒细胞瘤通常由大的多边形细胞组成,伴有颗粒状细胞质(c) 。PAS组织化学染色呈强阳性(d)。图 e, 图f梭形细胞嗜酸细胞瘤可显示多种细胞形状和排列，梭形细胞排列成束状(e)以及上皮样细胞巢状排列。所有垂体细胞衍生的垂体后叶的肿瘤表现出强烈的核转录因子TTF-1阳性， (f)，图中显示梭形细胞嗜酸细胞瘤的染色情况（与e同一个病例）。

正如Lee等最初所描述的，NK2同源异形细胞框因子1（NK2 homeobox1 factor）或甲状腺转录因子1 (TTF-1)作为诊断这些肿瘤的免疫标志物，在垂体细胞瘤、神经垂体颗粒细胞瘤和梭形细胞嗜酸细胞瘤中具有较强的核免疫反应活性。此外，Mete等已经证实，这些肿瘤可能来自于相似的细胞，他们提出梭形细胞嗜酸细胞瘤和神经垂体颗粒细胞瘤可能代表垂体细胞瘤的变体，类似电子显微镜分析下的垂体细胞瘤的五个亚群。因此, 2016WHO中枢神经系统肿瘤和2017WHO内分泌肿瘤分类中增加了以下对这些实体的描述性注释:“垂体细胞瘤，鞍区颗粒细胞瘤和梭形细胞嗜酸细胞瘤显示TTF-1的核表达，提示这三种肿瘤可能构成一个单一的神经性实体谱系”。

在分类中的新实体和其他类别

2017年分类认可的新实体是垂体母细胞瘤，这是一种罕见的垂体腺原发性恶性肿瘤，主要发生在不到年龄24个月(中位数8个月)的婴儿，女性略占优势。最常见的患者，具有库欣病的体征和症状。肿瘤由上皮腺体组成，呈玫瑰样排列形成类似未成熟的Rathke上皮（rosette-like 的formations resembling immature Rathke epithelium），小的原始细胞外观具有胚芽样（small primitive appearing cells with a blastema-like appearance,），较大的分泌上皮细胞类似腺垂体细胞。肿瘤细胞表达神经内分泌标志物，大部分垂体母细胞瘤表达ACTH；有报道，很少的病例的一部分细胞表达GH。垂体母细胞瘤是DICER1综合征，或胸膜肺母细胞瘤(PPB)以及由DICER1基因中杂合种系突变引起的-家族性肿瘤和发育异常综合征的一部分。

分类中强调的一类肿瘤是神经元性和副神经元性肿瘤（neuronal and paraneuronal tumors）。其中包括神经节细胞瘤（gangliocytoma）和混合神经节细胞瘤-腺瘤（mixed gangliocytoma-adenoma），神经细胞（neurocytoma）瘤，神经母细胞瘤和鞍区副神经节瘤（paraganglioma of the sella）。所有这些都是罕见的肿瘤，但在垂体腺肿瘤的鉴别诊断中具有重要意义。应该把重点放在鞍区副神经节瘤上，这是家族性副神经节瘤综合征的一部分。

该分类也认可了颅咽管瘤的分类分作两个类型，成釉质（adamantinomatous）和乳头状（papillary）颅咽管瘤，两个不同的实体具有独特的分子结构。

分类中突出的垂体和蝶鞍的肿瘤的鉴别诊断中的其他的重要实体包括脑膜瘤和孤立性纤维性瘤（solitary fibrous tumors）/血管外皮细胞瘤（hemangiopericytomas）在内的脑膜肿瘤，斜坡脊索瘤，骨骼和软组织肿瘤，生殖细胞瘤、造血系统肿瘤（hematopoietic tumors）和继发性(转移性)肿瘤。除了内分泌器官指南（the Endocrine Organs WHO book），读者应参照具体器官系统的WHO指南复习这些实体的具体指南内容。

关于垂体肿瘤分子诊断的几点评论

在当今分子信息一体化进入组织学诊断以更好地定义肿瘤实体和可能的靶向治疗的时代，垂体腺瘤归入那些没有特异性的应用常规临床诊断检查的分子特征肿瘤分类。尽管对可能在垂体腺瘤的肿瘤发生中起作用的肿瘤抑制基因、癌基因和表观遗传现象进行了数十年的研究，对肿瘤形成的遗传机制和肿瘤的进展仍不完全清楚。垂体腺瘤的形成是一个多步骤的和多因素的过程，基因的遗传倾向、特定的体细胞突变和内分泌因素会作为致病因素参与。多数垂体腺瘤是散发性肿瘤，遗传性或家族性综合征仅占少数。分别在大约40%的散发性生长激素细胞腺瘤和30-60%的散发性促肾上腺皮质激素腺瘤发现GNAS基因(鸟嘌呤核苷酸结合蛋白G亚基α)和USP8(泛素特异性蛋白酶8)的体细胞突变。其他垂体腺瘤亚型中这些突变很少发生。

与垂体腺瘤相关的遗传综合征的进展包括以下几个方面:(1)多发内分泌瘤(MEN)综合征，MEN1型和MEN4型；(2)卡尼复合征（Carney’s complex）；3)McCune-Albright综合征；(4)家族性孤立性垂体腺瘤综合征（FIPA）；(5)X连锁与GPR101微重复相关的肢端肥大症(XLAG)；（6）与琥珀酸脱氢酶(SDH)基因有关的遗传性嗜铬细胞瘤和副神经节瘤综合征。与垂体腺瘤基因改变相关的家族性或综合征性的研究，也已让非综合征性腺瘤也得到了解。例如，偶发性巨人症与家族性孤立性垂体腺瘤（FIPA）中的在AIP(芳基烃受体相互作用蛋白)基因上的种系突变失活有关，偶发性巨人症也与家族性X连锁与GPR101微重复相关的肢端肥大症(XLAG)的种系或GPR101基因的体细胞复制有关。虽然这个分子信息并没有提供由执业病理学者进行肿瘤诊断的工具，在临床和病理基础上注意 确定可能的综合征或家族相关性肿瘤，能从而对无症状的怀疑会进展出现垂体肿瘤的患者家属个人进行筛查，因此能尽早地诊断和治疗。

分类中的误区

可以理解着重将免疫组织化学作为垂体分类的主要辅助诊断工具对垂体神经内分泌肿瘤进行分类。垂体激素、垂体转录因子以及其他如细胞角蛋白等免疫标志物的免疫组织化学染色是分类的基础。

在大多数垂体腺瘤中，不需要转录因子免疫染色，垂体激素免疫组化是诊断的主线。然而，在垂体激素免疫染色弱、可疑或完全阴性的情况下，转录因子的分析是确定垂体细胞谱系分化的关键。正如前面观察到的,转录因子分析也需要建立在对某些实体的诊断上(如多激素PIT-1阳性腺瘤和零细胞腺瘤)。如前所述，实际使用的主要的转录因子有PIT-1和SF-1，因为尚无可靠的T-PIT商业用抗体。在某些免疫组织化学平台上一些垂体激素的试验分析可能存在问题。由于这些技术上的困难，或者是经济原因，一些作者推荐使用免疫组化代替转录因子作为主要腺瘤的细胞谱系特征。在这些实际情况下，应运用最好的判断和病理学实践经验。最后,在实施这些新的指南前应谨慎留心特别是针对抗新的转录因子的抗体的来源。

结论

综上所述，2017年WHO的垂体腺肿瘤分类为诊断垂体神经内分泌肿瘤以其他及较少见的累及垂体和鞍区的肿瘤提供了全面的指南。垂体腺瘤是最常见的垂体神经内分泌肿瘤，利用免疫组化技术进行作为主要的辅助诊断工具和保留只对非常罕见和不寻常的肿瘤分析超微结构，按特异性细胞谱系分化进行分类。应在个体化的基础上，考虑到组织病理学，有丝分裂指数，Ki-67标记指数，和肿瘤的侵袭性，尝试识别潜在的难治性腺瘤。此外，必须认识在本质上有复发风险和不良临床行为的不同腺瘤。许多其他的肿瘤实体，不如神经内分泌肿瘤常见，鞍区肿瘤的鉴别诊断中应考虑包括表达转录因子TTF-1、罕见的神经元肿瘤，以及间充质和间质肿瘤等垂体非神经内分泌肿瘤。