Cell重磅发现：人类胎儿全身组织中都含有活细菌，这些细菌激发了胎儿的免疫发育

人类胎儿免疫系统在妊娠早期就开始发育，其免疫系统多样，对外部抗原敏感。胎儿树突状细胞（DC）在早期胎儿发育期间促进T细胞介导的免疫抑制，表明在妊娠中期存在反应性免疫结构。然而，导致这种子宫内激活的因素及其对发育中胎儿免疫系统的影响仍不清楚。

但是哪种类型的抗原会训练新生的免疫细胞以及这如何影响随后的发育仍然是一个悬而未决的问题

另外，调节性T细胞（Treg）、跨妊娠中期的细胞毒性T细胞和效应记忆T细胞（TEM）也起着重要作用。众所周知，在稳态过程中，Treg对于调节对共生微生物的反应至关重要。最近有几项研究在人类胎盘和胎儿样本中检测到微生物痕迹。然而，子宫内活性微生物的存在仍然是一个争论不断的话题，需要全新的敏感方法来了解人类妊娠的复杂性。

2021年6月1日，新加坡科技研究局（A∗STAR）等单位的研究人员在国际顶尖学术期刊 Cell 发表了题为：Microbial exposure during early human development primes fetal immune cells 的研究论文。

该研究团队使用16S rRNA 测序，发现妊娠中期的人类胎儿在其全身组织中都含有活细菌，这些细菌激活了 T 细胞。这表明胎儿早期在子宫内接触的微生物有助于培养正在发育的免疫系统，该研究对理解人类发育和建立胎儿的免疫系统意义深远。

在过去的十年中，科学家们已经表明，胎儿免疫系统比最初想象的要早得多，但是哪种类型的抗原会训练新生的免疫细胞以及这如何影响随后的发育仍然是一个悬而未决的问题。

研究团队首先使用最新的质谱流式细胞术（CyTOF）分析了胎儿的肺、皮肤、肠道、胸腺、肝脏、肠系膜淋巴结和血液中的T细胞。

他们在胎儿器官中观察到了效应器记忆T细胞表型，表明在妊娠中期，T细胞的器官和年龄特异性激活。

利用16s rRNA基因测序，研究团队比较了不同胎儿器官及其配对阴性对照之间的微生物多样性。

他们在妊娠中期的胎儿肠道、皮肤、胎盘和肺中检测到低但是一致的微生物信号，qPCR验证了测序结果。有趣的是，与内部组织相比，来自外部或表面暴露器官的胎儿组织中的细菌多样性逐渐增加。

为了确定测序数据是否可以预示活细菌的存在，研究团队在厌氧条件下将新鲜收获的胎儿器官的组织活检接种在厌氧血液补充基础培养基中，并在需氧或厌氧条件下将培养。

他们在不同的胎儿器官中培养出了几种不同的活细菌菌株，包括加德纳菌、乳杆菌、葡萄球菌、链球菌、肠球菌和普氏菌，其中，乳杆菌和葡萄球菌特异存在于肠腔，它们诱导胎儿肠系膜淋巴结中记忆 T 细胞的体外激活，支持微生物暴露在胎儿免疫启动中的作用。

最后，研究团队使用扫描电子显微镜（SEM）和RNA原位杂交 (RNA-ISH)，在第 14 周胎儿肠腔内观察到细菌样结构和真细菌 RNA 的离散定位，证明了在妊娠中期胎儿肠腔内细菌的直接存在。

值得注意的是，胎儿分离的细菌菌株可诱导记忆性T细胞活化和胎儿淋巴结T细胞的扩增，从而表明胎儿免疫系统曾与细菌抗原相遇和并被激活。

总的来说，该研究表明，健康的人类胎儿组织（妊娠中期）包含效应记忆 T 细胞、稀疏的细菌和对胎儿细菌产生主动记忆的T 细胞反应。该研究还证明了在妊娠中期，细菌的直接空间定位，其定位在发育中的胎儿肠腔内。这些发现对理解人类发育和在出生前建立一个多样化的免疫系统具有重要意义。

论文链接：

https : //doi.org/10.1016/j.cell.2021.04.039