“克罗恩病患者早期治疗获益更大！”“早期到底有多早？”

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什么是早期CD，怎样把握CD治疗的“机会性治疗窗”？

克罗恩病（CD）诊断后20年之内，多达50%的患者会出现狭窄、脓肿、瘘管等并发症，需要手术或住院治疗^[1]。人们了解到，早发现、早诊断CD是破解当前治疗窘境的重要途径^[2]，为此，消化学者提出了早期CD的概念。什么是早期CD？早期干预CD获益更大，究竟要多早算是早呢？小编接下来将为大家答疑解惑以提供临床参考。

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从类风湿关节炎诊疗中找到启示

在不断探索CD诊疗科学之路上，人们发现，另一种慢性进展性疾病——类风湿关节炎，与CD的发病机制、治疗目标和方法及疾病病程有许多相似之处^[3]。在类风湿关节炎中，当滑膜炎症累积到一定的程度，患者才会感觉到各种不适，在此阶段之前进行恰当的治疗，可逆转病程获得早期治愈的机会；而随着炎症的发展，关节病理改变逐渐明显，当已具备临床诊断条件时，多种不可逆并发症也已随之发生^[4]。

2003年，Maarten Boers将上述阶段定义为类风湿关节炎治疗时间窗，核心思想为“在疾病刚开始的一个时间区域内，由于疾病过程尚未完全成熟，可能会使治疗事半功倍”^[5]。目前早期治疗在类风湿关节炎治疗中已被证明有效^[6]。

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早期CD的定义与“机会性治疗窗”

借鉴风湿领域带来的启示，人们开始关注CD的早期问题。2010年，Peyrin-Biroulet等人提出，参照美国风湿病学会定义早期类风湿关节炎的标准，可能更好地界定早期CD^[7]。也就是说，在发生肠道损伤［CT或MRI检查显示狭窄、瘘和(或)脓肿］和功能障碍（排便异常、维生素缺乏等）以前确诊，可称为“早期 CD”。

表1：美国风湿病学会关于早期类风湿关节炎的定义和早期CD定义的比较

*所有5-氨基水杨酸制剂（既往或当前使用）。

同时，Peyrin-Biroulet等人还提出了“机会性治疗窗”的概念，认为如果能在此阶段进行有效的治疗，可能减缓疾病进展和胃肠道损伤，获得最佳治疗效果^[7]。

图1：CD患者的肠道损伤和炎症疾病活动度随病程的变化

2011年，巴黎国际专家座谈会初步确定了早期CD的定义，包括两个条件：首先，“早期CD”必须是在符合CD 诊断标准的基础上，病程短于18个月；第二，确诊的CD患者没有接受过足以影响该病自然病程的药物治疗（硫唑嘌呤、甲氨蝶呤和/或生物制剂）^[8]。

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早期CD与CD前期

然而，CD确诊需要的时间通常较长。一项队列研究显示，从症状出现到CD确诊之间的中位延迟时间为9个月，75%的患者在24个月内确诊^[9]。且CD在确诊前，炎症持续时间的差异很大，长者可达数年，短者仅数月，两者的治疗效果可能迥然不同^[10]。因而，CD前期，亦即“从症状出现或内镜发现可疑溃疡性病变到确诊前”也非常重要，“机会性治疗窗”不仅包括已达到早期CD巴黎标准的患者，还应包括“CD前期”这段时间的患者。

国内学者^[6]提出，某些患者，可能仅有回肠末段多发阿弗他溃疡等，在排除感染、药物、结缔组织性疾病等后，早期纳入CD的诊断范畴，可提高对疾病的警惕性，使治疗更及时，这一阶段的CD可称为“CD前期”或“0期”CD；已确诊而没有并发症的CD可称为“Ⅰ期”CD，即巴黎标准的早期CD；已有并发症者称为“Ⅱ期”CD，即进展期 CD。“CD的早期诊断”不仅指“早期CD”，也应包括0期CD（即CD前期）^[10]。

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早期CD干预的获益

近年来，越来越多的证据表明，在CD疾病早期启动生物制剂可能更有效。VICTORY研究联盟的真实世界研究结果显示，与在疾病晚期（病史>2年）相比，在CD病程早期（≤2年）使用维得利珠单抗的获益更高，可以诱导更高的临床缓解、无激素缓解和黏膜愈合率^[11]；此外，在病程≤2年的CD患者中，维得利珠单抗组的无激素缓解比例显著优于抗TNF（HR 7.12，95%CI:2.07-24.49）^[12]。

一项发表在Journal of Crohns & Colitis的长期研究证实，在CD疾病早期应用维得利珠单抗治疗可有效降低CD相关手术率^[13]。该项研究对GEMINI 2、GEMINI 3和GEMINI LTS中接受维得利珠单抗治疗的CD数据进行事后分析，结果显示，对于维得利珠单抗低/中应答率的患者，早期治疗较晚期治疗（诊断后≤2年 vs. >2年；或诊断后≤5年 vs. >5年）的手术风险更低。

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总结

CD是一种慢性进展性疾病，随时间推移疾病复杂程度明显加剧。要想改变CD的病程和长期预后，需要更早地发现病变，早期筛查和诊断CD^[14]；同时在早期CD即CD病情较轻、炎症可能逆转的早期阶段，给予患者积极治疗，可能会取得事半功倍的效果。越来越多的证据也已表明，在CD疾病早期启动生物制剂更加有效。

参考文献：

[1]Am J Gastroenterol. 2018 Apr;113(4):481-517.

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[13]Early Intervention With Vedolizumab on Longer Term Surgery Rates in Crohn's Disease: Post Hoc Analysis of the GEMINI Phase 3 and Long-term Safety Programs. J Crohns Colitis. 2020 Jul 21;jjaa153. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjaa153.

[14]李舒等.克罗恩病早期诊断及其临床干预初探，胃肠病学和肝病学杂志,2019,28(1):84-91.

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