新药 | 治疗EGFR20ins的新药JNJ-372，这两年有何新进展？
占了EGFR突变4%-9%的EGFR外显子20插入突变，国内尚无标准靶向治疗方案，不少患者亟待新药上市。
这两年披露的多种针对20号外显子插入突变的靶向药研究数据里，已有新药取得了瞩目的阶段性成果，其中双抗Amivantamab（JNJ-372）备受瞩目。
· 2020年ASCO大会：持久有效得缓解，已获得FDA突破性疗法认定！
在2020的ASCO上，JNJ-372公布了其最新的治疗EGFR 20号外显子插入突变的非小细胞肺癌的早期临床研究结果，入组患者按照固定剂量给药，如果患者体重<80kg，接受的临床研究推荐剂量为1050 mg，如果体重≥80kg，剂量为1400 mg。
研究结果显示：39例可评估疗效的患者的客观缓解率（ORR）为36%，临床获益率（CBR）67%，中位持续缓解时间10个月，中位无进展生存期（PFS）8.3个月。29例先前接受过含铂化疗的患者，ORR 41%，CBR 72%，中位PFS 8.6个月。
在50例接受推荐剂量治疗的EGFR 20号外显子插入突变的患者中，最常见的不良反应是皮疹，输液相关反应和甲沟炎，不良反应安全可控。
基于这些研究数据，我们看到了JNJ-372在20号外显子插入突变患者中的突出疗效, JNJ-372 也获得了FDA 突破性疗法认定。
· 2020WCLC：样本量扩大，疗效不减，生存期创记录达22.8个月！
2020WCLC报道了CHRYSALIS研究EGFR 20号外显子插入突变队列的最新结果。结果发现，样本量扩大后疗效依然不减，客观缓解率（ORR）40%，中位无进展生存期（PFS）达8.3个月，中位总生存期（OS）更创记录达22.8个月。
该疗效评估队列纳入81例含铂化疗耐药患者，中位年龄 62 (42 – 84)， 59% 为女性， 49% 为亚裔，53%为非吸烟者，由确诊至入组的中位时间为17个月，中位既往治疗线数为 2 (1-7), 所有患者均接受过含铂化疗，46%的患者接受过免疫治疗，25%的患者接受过EGFR-TKI治疗，包括现有三代TKI以及波齐替尼。即该队列人群已使用了几乎所有可能有效得药物。
图一 Amivantamab疗效评估队列患者基线特征
经过中位随访9.7个月，独立评审委员会评估的ORR为40%，有3例（4%）完全缓解，29例（36%）部分缓解，中位缓解持续时间（DOR）为11.1个月。39例（48%）疾病稳定，临床获益率为74%。亚组分显示，年龄、性别、种族、脑转病史、吸烟状态、基线身体状态、先前治疗线数等不影响ORR。
图二 Amivantamab治疗的缓解情况与亚组ORR
63例患者进行了ctDNA 二代测序，发现不同的20号外显子插入突变突变类型ORR有差异，C-螺旋内插入的ORR为 100%，但仅有1例患者。近环插入（767A-772P）54例患者，ORR为41%，临床获益率70%，远环插入（773H-775C）8例患者，ORR为25%，临床获益率75%。未进行ctDNA检测18例，ORR为39%，临床获益率83%。
图三Amivantamab治疗后肿瘤变化瀑布图以及不同插入区域的ORR
Amivantamab疗效持久，32例ORR的患者中15例（47%）在数据截取时仍在接受治疗，20例（63%）缓解持续至少6个月。81例患者的中位PFS为8.3个月，中位OS高达22.8个月，这在3线治疗中是非常不错得疗效，是大样本量研究中最长的生存期数据。
图四 肿瘤大小随时间变化，绿色为完全缓解，蓝色为部分缓解，橙色为疾病稳定，红色为疾病进展
Amivantamab安全性好，3级及以上治疗相关不良反应发生率为16%，治疗相关不良反应致治疗终止的比例仅为4%，治疗相关不良反应导致暂停用药比例为21%，导致药物减量的比例为13%，无治疗相关致死病例。
图五 Amivantamab安全性汇总
Amivantamab的不良反应类型与EGFR、MET通路抑制剂基本一致，以皮疹(86%)和甲沟炎(42%)为主，皮疹导致2%的治疗终止。输液反应 (IRR; 66%)发生率高, 94%的输液反应发生在第一次输注时，但极少影响后续治疗。腹泻发生率为12%，8.5%为1-2级，3.5%为3级。
图六 Amivantamab治疗不良反应
基于Amivantamab（JNJ-372）优秀的疗效数据，中美两国监管机构认证授予其突破性疗法资格，用于含铂化疗进展后的20号外显子插入突变非小细胞肺癌治疗。
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