全球乙肝领域最高奖获得者李文辉：显微镜下的万顷汪洋，只为寻觅乙肝病毒受体“弱水一瓢”
（健康时报记者 王振雅）李文辉，全球乙肝研究领域最高奖获得者、北京生命科学研究所研究所、清华大学生物医学交叉研究院资深研究员，当选2017年北京学者 。
他1971年出生于甘肃省兰州市。2001年，他从协和医科大学获得博士学位之后，到美国哈佛医学院从事博士后研究，后担任哈佛医学院讲师。主要成果包括：发现非典病毒(SARS-CoV) 的受体ACE2；发现乙型肝炎病毒 (HBV) 及丁型肝炎病毒 (HDV) 感染肝细胞的关键受体是钠离子-牛磺胆酸共转运蛋白 (NTCP)。近年来主要致力于乙型肝炎病毒研究和相关药物开发。
“你都不怕失败，我们还怕什么？干吧！”北京生命科学研究所所长王晓东一边说着，一边拍了拍李文辉的肩膀：“生命所全力支持你！”因为这句话，李文辉成为了北京生命科学研究所研究员，从青年到资深，一待就是十几年。
发现SARS病毒入侵人体的关键是ACE2蛋白,发现乙肝病毒入侵人体细胞的共同受体——NTCP（牛磺胆酸钠共转运蛋白）……十几年来，出入实验室，李文辉无数次要穿过研究所一楼落地窗旁的走廊。
2020年，当落地窗外到的银杏叶又一次将北京生命科学研究所的庭院铺得满地金黄之日，李文辉平静往复的实验室出现了一丝波澜，一封来自大洋彼岸的电子邮件装着巴鲁克·布隆伯格奖，发到了李文辉的邮箱内。由此，李文辉成为了全球乙肝研究领域的最高奖获得者。
“乙肝病毒几乎是世界上最小的病毒，直径只有40纳米，不仅小还难捕捉。乙肝感染的病毒蛋白也非常狡猾，它可以前后4次跨过细胞膜，从而达到不被人发现的目的，这一现象在病毒的感染模式中非常特殊，很难用已有的实验体系进行研究”。李文辉告诉记者。
李文辉接受健康时报记者专访。王佳烨摄
从零开始挑战乙肝病毒，寻找病毒入侵人的“门”
“这对我现在来说是不是有点早？之前得这个奖的都是这一领域受到广泛认可的资深科学家和前辈。”尽管发现乙肝病毒受体的研究成果一度轰动国际学术界，李文辉在看到邮件的那一刻仍有些不相信。
但在科学界的业内人士看来，李文辉获此荣誉当之无愧。该项研究成果不仅让中国科学界认识到了李文辉，也让世界认识了中国科研，2020年诺贝尔生理学或医学奖两位获奖者给予李文辉博士高度的赞誉。哈维·阿尔特博士说，“在对乙肝病毒逐步深入了解的过程中，李博士增加了重要的篇章。”
查尔斯·赖斯博士评论：“这是对真正变革性发现的最恰当的认可。对难现踪影的乙肝病毒受体的追踪持续了几十年，世界上一些最好的实验室试图解决这个问题，但失败了。李文辉和他的团队的成功为乙肝病毒学提供了非凡的新工具，并重新激发了学界实现慢性乙肝感染功能性治愈的雄心。”
乙肝病毒发现于上个世纪70年代，发现者是已故美国科学家巴鲁克·布隆伯格。因此，乙肝领域最高奖项也以他的名字命名。巴鲁克·布隆伯格奖的往年得主包括托马斯·斯塔茲尔博士，他开拓了肝脏及器官移植领域并于2012年获得拉斯克临床医学奖，还有发现丙肝病毒的2020年诺贝尔医学或生理学奖得主哈维·阿尔特博士等优秀科学家。
立志从事乙肝病毒研究的“种子”，从小就种在了李文辉的心中。
“我国是乙肝大国，我身边的人也有不少人得了乙肝。”在兰州医学院期间，李文辉前往医院传染病科实习，接触的传染病人大多数都是乙肝患者。李文辉说，“病人很痛苦，没有特效药，需要终身服药。从那时起，就对乙肝领域感兴趣，想去研究。”
“只要找到病毒入侵人体的大门，就能针对性地研发药物。”2003年春天，中国发生非典（SARS）疫情。当时在美国哈佛做博士后的李文辉，凭借所学，开始研究SARS这一陌生的冠状病毒是如何入侵的人体。
2003年11月26日，李文辉与导师迈克尔·法赞等人首先发现一种名为ACE2的蛋白是SARS病毒入侵人体的关键，李文辉以第一作者的身份将研究结果发布于《自然》期刊。
五年蛰伏，迎来黑暗过后的黎明
根据世界卫生组织2016年公报称，全球范围内中国肝炎负担最重，全球2.4亿慢性乙肝患者中超过三分之一生活在中国。李文辉告诉记者，“我想从事乙肝病毒领域研究，而中国乙肝患者全球最多，回到祖国，开展工作是理所当然的事。”
即便是拥有了哈佛大学医学院博士后、在2007年各大高校与科研机构都向李文辉敞开大门等条件，而他却选择了当时刚成立4年的北京生命科学研究所。李文辉说，“在北生所，所有工作都是以科研为中心的，在各个方面，满足科研人员的需求都排在第一位。”
在刚来北生所的5年里，李文辉实验室一篇论文也没发。“那段时间实验室做得很辛苦，压力也很大，我们一直没发文章，没有能够呈现的科研成果。”与李文辉同事10余载，担任李文辉实验室主管的孙银燕博士，将那段日子形容为“黎明前的黑暗”。
“其实，这5年我们做了很多研究，许多都可以发论文，但是我们不是以发论文为目的，我们希望真的有科研突破了才会去发。”李文辉告诉记者。
李文辉在实验室。受访者供图。
来北京生命科学研究所的前5年，李文辉一直专注于乙肝病毒入侵人体机制的研究。李文辉介绍，跟其它多数病毒一样，乙肝病毒必须进入人体细胞，才能复制繁衍。在进入人体细胞的过程中，它必须先与人体细胞细胞膜上的一个蛋白结合。这个蛋白就是乙肝病毒受体。只有找到这个受体，才能深入了解乙肝病毒的感染机制，进而研发出有效的治疗药物。
根据分析，研究团队认为，在现有条件下，一种外形酷似松鼠的类灵长类小动物——树鼩是唯一的突破口。李文辉团队将科研突破对象定位在树鼩（乙肝感染的三种哺乳动物之一）。
于是，研究团队购买来两只树鼩，从其体内取出肝脏细胞进行体外培养，建立研究乙肝病毒的体外感染模型，期望以此迈出发现乙肝病毒受体的第一步。他们从树鼩的体内取出肝脏细胞，进行体外培养。在高通量测序中心的支持下，团队首先建立了树鼩肝细胞的基因表达图谱。之后，再通过各种手段分析，寻找树鼩肝细胞里可能与乙肝病毒结合的相关蛋白。
之后再通过各种手段分析筛选，从中万顷汪洋中寻找“弱水一瓢”——那一种与乙肝病毒结合、导致宿主患病的受体蛋白。
李文辉团队从两个思路分头入手，一路抛出“诱饵”，等目标“愿者上钩”，一路以最慢但也最稳妥的方式，进行一场排除法的“普查”。几个月过去，两条路径之下的研究工作都没有任何进展。然而，李文辉却非常坚定。“受体一定有，只是我们还没发现。科学就是这样，做下去一定有结果。”
孙银燕告诉记者，每天都会忙到凌晨，而且大家也不知道能不能有结果，需要多长时间才会有结果。
直到2012年1月28日凌晨，农历正月初六，有了突破性的进展。李文辉清晰地记得，当时的博士生严欢激动地告诉李文辉，“就是它了！牛磺胆酸钠共转运蛋白（NTCP）就是乙肝病毒和丁肝病毒特异性感染人类肝细胞的受体”。
2012年11月13日，这一成果在顶级科学期刊《Elife》上在线发表——这是李文辉实验室成立5年多来发表的第一篇乙肝病毒研究论文。
Elife杂志的三位国际评审专家如此评论：“长期以来，人们直在寻找HBV受体，NTCP的发现是该领域的一项巨大进步，对于病毒性肝炎的基础与临床研究都将产生深远的影响。”
三分之二时间进行基础研究，三分之一时间进行转化研究
“科研成果帮助我们认识世界，但我们如果能够改变世界就更好了。”李文辉介绍，最近几年，他大概有三分之二的时间进行基础研究，三分之一的时间进行研究方面的工作。”
研发乙肝领域创新型药物，便成了李文辉的下一个科研目标。在乙肝病毒进入人体肝细胞的特异性受体NTCP（钠离子牛磺胆酸共转运蛋白）研究基础上，李文辉教授与顶尖生物大分子药物研发团队合作，成功研发出具有全新靶点和全新机制的抗乙肝新药：全人源性单克隆抗体HH-003。
李文辉介绍，公司研发的乙肝新药HH-003是真正意义上第一个从生物学机理，到药物分子的设计，到全球完整的知识产权都归属于中国人的第一个代表性的药物。而且如果能治愈乙肝的话，也解决了中国人自己的问题。
HH-003的研发得到国家“重大新药创制”科技专项等各方面的支持。并已经在人体开展了两项随机双盲对照的1期临床研究。其中在44例健康人群开展的1a期临床试验已经完成，结果显示HH-003注射液单次给药在健康人群中的安全性和药代动力学特征良好。另一项在64例慢性HBV感染者中开展的1b期临床试验正在进行中，尚未观察到与药物相关的严重不良事件以及与药物相关的3级及以上不良事件。
李文辉介绍，HH-003为全人源性单克隆抗体。该药物靶向乙肝病毒表面大包膜蛋白的前S1（PreS1）区，通过直接阻断病毒与受体NTCP结合，HH-003能够阻断病毒进入肝细胞，有效打破HBV在肝脏中持续存在的感染和再感染循环。
基于之前对SARS病毒的研究，多年来，李文辉不仅研究乙肝病毒，对冠状病毒也有独特的见解。“没有天然对新冠病毒有抵抗力的人群。”李文辉认为，对于新冠，需要关注的是如何对付现有的流行株以及未来可能的突变株。新冠特效药可能在大分子药物中会比较快的新的突破。
而在药物研发方面，李文辉介绍他的团队正在研发一款新冠大分子的药物。“这款药物原理是不变应万变。新冠病毒需要通过ACE2进入人体，而这款药物将ACE2本身变为抵抗新冠病毒的武器，这样一来无论是什么突变株病毒都能解决。
据了解，目前这款药物已完成临床前开发和动物实验，从动物实验的结果来看，效果不错。李文辉介绍，这是一种雾化的药物，每天只给动物雾化15分钟，通过对比，雾化组和不雾化的组，实验动物体内病毒相差三个数量级，也就是说，使用药物的动物比不使用药物的动物新冠病毒少1000倍。
“李教授跟其他人不太一样。他有很好的创新性，总是善意用新方法、新技术。这点还是挺敬佩的。”孙银燕博士告诉记者。
珍惜自己实验室的“羽毛”，不发表没用的文章
李文辉与学生们开研讨会。王振雅摄
接踵而至的荣誉，让李文辉的实验室热闹了许多。面对纷至沓来的访问，李文辉总是有些不好意思地说：“要打扰他们做实验了。”
李文辉的办公室就在同学们工位大厅的最里头，只隔了一扇小木门。门里是堆放的文件、书籍和两个深红色大抽屉木柜。大厅房间门口，整齐的胶条贴着卡通字的对联，“做实验找对象万事胜意，投文章申课题一气呵成”。
“一定要尊重你的实验，做研究是不能偷懒的。”“这个实验不行，需要重新做”“如果数据不够，却得出结论，这不是骗自己嘛？一定要踏实做好数据。”……李文辉一直皱着眉头思考，并不是对研究工作不满，而是该如何梳理问题并和学生一起找到解决方法。
在小组会上，博士生刁研展示了自己近期的研究。在她的研究中，李文辉看到了新颖的创意，脸上露出了笑意。他勉励学生说，“你看到的就要大胆去做。只要真实，就会不断有所进展，搞研究就是要不断地小步快跑。”
“对于科研，李老师对我们要求很高，在我们实验室，发论文的标准很高。”博士后李聪告诉记者。
“我们不是不发表文章，只是不发表没有实质科学价值的文章。”李文辉告诉记者。2007年-2020年4月,北京生命科学研究所以通讯作者单位发表SCI论文约475篇。李文辉实验室共发论文20篇，平均一年发论文不到2篇。
李文辉认为，需要珍惜自己实验室的“羽毛”。
他说，“我们实验室的研究质量在领域内是有口碑的，就是我们的工作一定是好的，发表的文章结论一定是对的。我们的文章能给大家一定的指引，帮助同行对问题认识越来越清楚，而不是把大家搞糊涂。有的文章，好像有用，但实际一点价值都没有，反而把领域越搞越乱。”
“做科研会让人的心里比较平静。因为你是在和自然对话。这才是科学的有趣之处”。在科研的路上，李文辉还在不断继续前行。用他自己的话说，我们既然已经走了这么远，为什么不走得更远些。
2021年是“十四五”开局之年，只有高水平科技才能支持高质量发展。也只有像李文辉这样的“只为探索，不为发文章而发文章”的科学家越来越多，我国科学的未来才有希望。