丙肝：治疗没有捷径 量体裁衣不走弯路就是捷径
哪里有生命，哪里就有病毒。去年，有两种病毒进入了大众视野：新冠疫情施虐，让我们见识了新冠病毒的厉害；诺贝尔生理学或医学奖的颁布，则让大家明白危害严重的肝炎，除了乙肝还有丙肝。
说到丙肝病毒，真是太狡猾。其进入人体，一番考察，发现肝脏超级能忍，任凭欺负，即使肝细胞已经损害70%，也未必会“呻吟叫苦”，遂将自己的大本营驻扎在此，为自己的生存和繁殖找到了绝佳地理位置。7月28日是世界肝炎日。让我们一起深入了解丙肝这个狡猾的对手，共同努力消除这个可治愈的疾病。
丙肝病毒为一种单股正链RNA病毒。目前至少发现6个基因型和多个亚型，我国以1b型为主（56.8%），其次为2型（24.1%）、3型（9.1%）和6型（6.3%）。
一旦感染丙肝，慢性化概率十分高。丙肝病毒血症持续6个月仍未清除者，为慢性感染。急性HCV感染慢性化率高达55%～85%。
丙肝慢性化，如果不加干预，往往难逃肝炎三部曲：肝炎——肝硬化——肝癌。感染20年，5%～15%发生肝硬化；一旦发展成为肝硬化，肝硬化失代偿年发生率为3%～4%，肝细胞癌年发生率为2%～4%。
肝硬化和肝细胞癌是慢性丙肝患者的主要死因。发生肝硬化，10年生存率约为80%，如出现失代偿，10年的生存率仅为25%。如果确诊肝细胞癌，第1年死亡的可能性高达33%。根据1990年与2013年中国人群肝癌疾病负担研究，继发于丙肝的肝癌死亡约13.42万人（占37.48%）。
因为肝脏隐忍的性格，待到丙肝患者有所察觉，多已经是不可逆转的肝病晚期。
尽管丙肝病毒太过狡猾，没有疫苗可以预防，但科学家们还是找出了其“七寸”所在，研发出针对性武器直接抗病毒（DAA）药物。HCV基因组可编码10种结构和非结构（NS）蛋白，其中NS3/4A、NS5A和NS5B就是DAA瞄准的“七寸”。
DAA出现，丙肝进入了可治愈时代，也给全世界铲除丙肝病毒带来了希望。为此，WHO提出了“2030年消除病毒性肝炎”的全球策略。
我国的丙型肝炎防治指南（2019年版）也提出了丙肝治疗的目标：
1、清除HCV，获得治愈，清除或减轻HCV相关肝损害和肝外表现，逆转肝纤维化，阻止进展为肝硬化、失代偿期肝硬化、肝衰竭或HCC，改善患者的长期生存率，提高患者的生活质量，预防HCV传播。
2、进展期肝纤维化及肝硬化患者，清除HCV，可降低肝硬化失代偿的发生，可降低但不能完全避免肝细胞癌的发生，需长期监测肝细胞癌的发生。
3、Child Pugh评分A和B级的肝硬化患者，清除HCV有可能延缓或降低肝移植需求；肝移植患者移植前抗病毒治疗，可改善移植前的肝功能及预防移植后再感染，移植后抗病毒治疗可提高生存率。
据我国的丙型肝炎防治指南（2019年版），所有HCV RNA阳性的患者，不论是否有肝硬化、合并慢性肾脏疾病、或者肝外表现，均应接受抗病毒治疗。
DAA可分为两大类——泛基因型和基因特异型，我们先来了解一下有哪些可选药物：
1、泛基因型：索磷布韦/维帕他韦、格卡瑞韦/哌仑他韦、索磷布韦联合达拉他韦、索磷布韦/维帕他韦/伏西瑞韦）。
2、基因特异型：艾尔巴韦/格拉瑞韦、达拉他韦联合阿舒瑞韦、奥比他韦/帕立瑞韦/利托那韦、来迪派韦/索磷布韦。
DAA不仅分泛基因型和基因特异型，可选药物这么多，该如何选出最优方案？俗话说，不怕不识货，就怕货比货！我们先来分析两类治疗各自的优劣。
泛基因型方案，治疗前检测和治疗中监测可以减少，用起来方便。但是，可负担性差，且相对基因特异型方案，治愈率稍有下降。
基因特异型方案，给药前需要检测确定基因型。但是，可负担性更好，因给药更精准，治愈率稍高。以针对基因1b型的治疗方案为例：有的临床治愈率为90%，有的临床治愈率为99.5%～100%。
发表在《J Hepatol》C-EDGE Head-2-Head研究，头对头比较了艾尔巴韦/格拉瑞韦（EBR/GZR）与索磷布韦/聚乙二醇干扰素联合利巴韦林（SOF/PR）方案的疗效和安全性。对255例基因1、4型丙肝患者进行了分析，包括初治或者PR经治失败的肝硬化/无肝硬化患者。结果显示，EBR/GZR组SVR12高达99.2%，显著高于SOF/PR组的90.5%。符合方案集（PPS）分析发现，EBR/GZR的SVR12为100%，而SOF/PR仅为90.5%。该结果说明，如果按要求完成EBR/GZR 12周用药和12周随访的患者，100%可以治愈。其中，对于基因1b型和4型患者，EBR/GZR优势更为显著。
另外让人惊喜的是，各亚组分析发现，在高病毒载量（99%）、肝硬化（100%）、PR经治无应答/部分应答（100%）、基线发现NS3耐药相关突变（RAVs）和NS5A RAVs等人群中，EBR/GZR的疗效同样显著优于SOF/PR，并均接近100%。
换句话说，先检测确定所感染丙肝病毒具体基因型，并依此来锁定DAA治疗方案，能获得更高的治愈率，早日摆脱丙肝的困扰，还能节省治疗费用。
欧洲肝脏研究学会（EASL）也认为，丙肝DAA治愈的关键在于初始治疗时就要尝试最优方案，因为初始治疗一旦失败，即使更换方案开始第二次治疗，彻底治愈的机会也会降低。这也就意味着，一旦不幸成为那百分之几的例外，即使更换方案，疗效也会有一同程度的影响，更难以获得治愈。暂且不论治疗费用，重新治疗的过程也让人痛苦无比，再担上无法彻底治愈的风险，内心会异常煎熬。
EASL丙型肝炎治疗推荐意见（2020）则推荐：可以检测基因型和亚型且就诊不受限的区域，确定HCV基因型和亚型，有助于识别可从个体化治疗获益的患者（A1）；在未知基因型和亚型的情况下启动治疗，可采用泛基因型方案（A1）。
治疗启动前，除了基因分型，还要分析患者的个人因素。我国的丙型肝炎防治指南（2019年版）指出，慢性丙肝治疗前，需评估：
1、肝脏疾病的严重程度：有失代偿期肝硬化病史者，不推荐使用含NS3/4A蛋白酶抑制剂的方案。
2、肾功能：估算肾小球滤过率（eGFR）＜30 mL/min/1.73m2的肾功能不全患者，应尽量避免应用包含SOF的方案。失代偿期肝硬化兼肾功能严重损伤患者，可谨慎使用含SOF方案。
3、合并感染情况：如有无合并HBV感染。
4、合并疾病以及合并用药：特定细胞色素酶P450/P糖蛋白诱导剂（如卡马西平、苯妥英钠）可显著降低DAAs的血药浓度，禁与所有DAAs治疗方案合用。
每个人都是独一无二的，每个丙肝患者也是如此。为每个丙肝患者“量体裁衣”，制定个体化精准治疗方案，争取一次治愈，不走弯路，就是捷径。
再之，丙肝患者一定要在医生的指导下按疗程服用药物，治疗过程中千万不要乱停药、乱吃药，若出现药物副作用尽早就诊；即使治愈后，患者依旧要定期随访就诊。
（环球医学编辑：常路）
[1] 中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.丙型肝炎防治指南(2019年版)[J]. 中华临床感染病杂志,2019,13(1):1-18.
[2] 杨甲, 饶慧瑛. 2020年欧洲肝病学会推荐意见：丙型肝炎的治疗（最终更新版）[J]. 临床肝胆病杂志, 2020, 36(12): 2681-2687.
[3] Sperl J, Horvath G, Halota W, et al. Efficacy and safety of elbasvir/grazoprevir and sofosbuvir/pegylated interferon/ribavirin: A phase III randomized controlled trial. J Hepatol. 2106; 65(6): 1112-1119.