脑炎之DPPX

Kv4．2是中枢和周围神经系统瞬时电流抑制的主要通道，DPPX是电压门控性d型Kv4．2钾通道复合体的调节亚单位，在神经元树突和胞体中表达，具有增强Kv4．2钾通道的功能。

Part 1

抗DPPX脑炎的发现

抗二肽基肽酶样蛋白-6(DPPX)抗体脑炎属于自身免疫性脑炎的一种，是临床罕见的中枢神经系统炎症性疾病，2013年Boronat等首次报告，他们选取4例病因不明的脑炎患者和具有类似神经脑免疫染色模式的抗体进行自身抗原鉴定，结果免疫共沉淀研究确定DPPX为目标自身抗原。

2019年我国上海交通大学医学院附属瑞金医院首次报告，36岁男性抗DPPX抗体脑炎患者临床表现为肌阵挛、进行性记忆力减退、呼吸困难和腹泻，实验室检查血清DPPX抗体阳性（图1），18F—FDG PET提示双侧颞叶代谢减低。

Part 2

抗DPPX脑炎临床特征

抗二肽基肽酶样蛋白-6(DPPX)抗体脑炎以边缘性脑炎合并肠病为主要体征，临床表现为男性、中年好发，慢性病程；肌阵挛、震颤、认知功能障碍、自主神经功能失调、小脑或脑干损害及体重下降等，可合并B细胞淋巴瘤；脑脊液或血清DPPX抗体呈阳性；无特异性影像学表现。

表1 抗DPPX抗体脑炎患者的临床特征

Part 3

诊断

与DPPX抗体相关的神经综合征可能与伴强直和肌阵挛的进展性脑脊髓炎（PERM）相似。PERM的核心症状(不论抗体相关）包括四肢和躯干突出的肌肉僵硬/伴随异常姿势、全身性肌阵挛、脑干功能障碍和自主功能障碍。临床缓慢进展，超过几个月，与大多数DPPX抗体相关症状患者不同，PERM患者不存在前驱胃肠症状、严重体重减轻或早期和突出的认知或精神改变。也有报道患有PERM，前驱出现腹泻，体重减轻，早期执行功能障碍的，这对于PERM来说是不寻常的。两种疾病之间的趋同点会造成误诊的可能性。

有研究显示，豚鼠或人肠黏膜下肌间神经丛与抗DPPX抗体脑炎患者血清共同孵育后，其神经元放电活动即显著增强，其病理学机制可能是DPPX抗体与抗原靶向结合，对胃肠道DPPX／Kv4．2复合物通道产生调节作用，从而诱导肠神经元兴奋性增加、胃肠道功能亢进，引起腹泻及体重下降。腹泻是抗DPPX抗体脑炎中枢神经系统以外的常见症状。然而，并非所有患者病程中都会出现腹泻症状，部分患者可以表现为胃肠动力低下症状如便秘，一般发生在疾病的慢性阶段。

在抗DPPX抗体脑炎的各项辅助检查中，血清或脑脊液DPPX抗体阳性最具诊断价值。抗DPPX的IgG抗体主要为IgG1和IgG4，与认知障碍和中枢神经系统过度兴奋症状有关，这些症状通常出现在腹泻、其他胃肠道症状和体重减轻之前。它们对培养神经元中DPPX和Kv4.2的致病作用在去除抗体后是可逆的。

图2 DPPX抗体和IgG亚类在细胞检测中的应用

抗DPPX抗体脑炎患者MRI多无特异性所见，仅部分患者T2WI显示非特异性脑室周围高信号病灶、双侧颞叶萎缩或白质病变。全身氟脱氧葡萄糖正电子发射CT双侧尾状核摄取明显减少，额叶皮质摄取中度减少。即18F—FDG PET对明确抗DPPX抗体脑炎颅内代谢模式、提高阳性检出率可能有所助益。

图3头颅MRI

T1加权轴位MRI未显示明显萎缩(左上)。以F-18-氟代脱氧葡萄糖(FDG-PET)为突触活性标记物的PET显示双侧尾状核头部活性显著降低，额叶皮质轻度至中度减少(右上)；与健康人的FDG-PET相比(右下)。尾状核和额叶皮质头部的活动减少 (左下；颜色越亮，p值越低)。

Part 4

治疗

抗DPPX抗体脑炎的治疗原则以免疫调节治疗为主，一线免疫治疗药物推荐糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白、血浆置换疗法或联合免疫疗法；对一线药物反应欠佳者，可选择利妥昔单抗或环磷酰胺等二线药物；反复发作者，则需长期应用免疫抑制剂，如硫唑嘌呤或麦考酚酯。似乎对患者早期启动免疫治疗预后良好。同时还应加强对B细胞淋巴瘤、胃肠滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病的筛查，共病兼治。

参考文献：

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[3]Piepgras Johannes,Höltje Markus,Michel Klaus,Li Qin,Otto Carolin,Drenckhahn Christoph,Probst Christian,Schemann Michael,Jarius Sven,Stöcker Winfried,Balint Bettina,Meinck Hans-Michael,Buchert Ralph,Dalmau Josep,Ahnert-Hilger Gudrun,Ruprecht Klemens. Anti-DPPX encephalitis: pathogenic effects of antibodies on gut and brain neurons.[J]. Neurology,2015,85(10).

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