易基因 - 学科前沿：肠道真核病毒在结直肠癌发生中的作用｜文献科普
易点评
结直肠癌是一种发生在远端结肠，始于肠壁的肿瘤性病变。细胞异常增殖和积累的DNA突变会促进促炎信号和免疫反应的发生，从而导致细胞发生癌变。而肠道微生物失调长期以来一直与结直肠癌的发生有关。最近，病毒在肠道癌变中的作用逐渐引起了人们的兴趣。尤其是真核靶向病毒，它可以感染宿主肠道粘膜导致肠道疾病的发生。因此，利用为发现病毒而开发的生物信息学管道，全面描述整个病毒组的生物信息，可能有助于发现病毒诱导的疾病病因(包括CRC)。本综述将试图对真核病毒诱导结直肠癌发生的可能机制进行论述，揭示在结直肠癌机制研究方面取得的突破，为可能的创新治疗方案铺平道路。
研究背景
结直肠癌(CRC)是临床上较为常见的恶性肿瘤，死亡率排在所有恶性肿瘤的第四位。结直肠癌的发病机制是由于肠壁不可修复的DNA损伤引起上皮细胞的肿瘤性转化，细胞开始异常增殖并不断积累的突变事件。
与结直肠癌发病机制相关的一个特征是肠道微生物失调。人类微生物系统包括细菌、病毒、真菌、原生动物和古生菌，它们是我们身体不可分割的一部分，是组织动态平衡的关键组分，同时也影响着宿主的免疫和新陈代谢。许多微生物作为我们身体的共生体而存在，它们携带的基因大约是整个人类基因组的150倍。而肠道是微生物种群最密集的区域。在正常的生理环境下，人类的微生物群落以一种稳定的平衡共存着，其中一个物种可能会凌驾于另一个物种之上，参与并调节其他共生体的相对丰度。因此，微生物群落组成的变化会影响宿主的生理状况，从严重的抑郁障碍到炎症性肠道疾病(IBD)，再到结直肠癌等等，这些疾病都可能与人体内的微生物群落失调有关。
不论在健康还是患病的条件下，肠道中最丰富的以及受关注最多的是细菌。但是，近期越来越多的证据突显出了肠道病毒(由噬菌体和真核靶向病毒组成)的失调会对整个肠道的健康产生巨大的影响。尽管有大量证据表明真核病毒感染与结直肠癌的发生有关，但肠道病毒在结直肠癌发病机制中的具体作用仍未完全研究清楚。
人类肠道病毒
病毒不是正常生活的生物体，它们需要入侵细胞(原核或真核细胞)进行自我复制，并利用细胞的分子装置来成千上万次的传播和繁殖它们的遗传信息。每种病毒对人类健康的影响不尽相同，从轻微疾病(普通感冒)到2020年由于急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV-2)造成的严重流感。除了地球上不同的地方可以发现不同的病毒种类外，人体也是存在着各种不同种类的病毒，它们要么潜伏着刺激免疫系统，促进其发展，而没有临床表现，要么反其道而行，使人体出现严重的疾病和并发症。同时，病毒与宿主长期共存是会对宿主产生一定影响的。在极少数情况下，由于基因组在复制过程中会发生高水平突变，也可能编码一些病毒产物，这些病毒产物会激活宿主的免疫力，影响基因表达，从而促进癌症的发生。考虑到其他肿瘤病毒也可以诱导癌变，因此将特定的真核病毒感染作为结直肠癌发病的诱因是合理的。
结直肠癌的发病机制及特征
结直肠癌是通过腺瘤癌发展而来的，正常的结直肠上皮细胞经历了一系列的突变，形成了最初的腺瘤，而后发展为癌细胞，最后还有导致浸润性肿瘤和转移性肿瘤的发生。
除了特征明确的基因组不稳定性(如图1所示)和肿瘤相关的炎症外，肠道微生物组相关的稳态紊乱也被归类为结直肠癌的一个特征。
图1
值得注意的是，越来越多的研究表明，肠道微生物群落调节的宿主免疫和炎症介导的促肿瘤机制，是结直肠癌的发生和发展的关键因素(图2)。
图2
真核肠道病毒对肠道稳态的影响
病毒体-宿主的共同进化导致病毒体能够产生有益和有害的影响。几项动物研究解释了特定的肠道病毒如何有益于有机体的健康（图3a-d）。除了将个体病毒感染描述为肠道免疫调节器的证据外，其他研究也一致地提出了这样的概念，即整个肠道病毒载体干预了肠道内稳态的维持（图3e-g）。
图3
总之，这些数据一方面支持了病毒作为肠道稳态重要贡献者的观点，另一方面也引起了人们对真核病毒可能单独或与环境和遗传因素联合作用从而导致疾病发生发展的关注。然而，即使到目前为止还没有证据能够支持病毒在慢性肠炎发病机制中的致病作用。
然而，有一些迹象表明，在DSS诱导的实验性结肠炎小鼠中，Atg16l1基因突变，其变化与克罗恩病(CD)的发病机制有关。在这些小鼠中，MNV感染通过病毒诱导的TNFa依赖型Paneth细胞坏死性下垂(图4A)加速了结肠炎的发展，类似于在Il10KO小鼠中发生的情况，在I10KO小鼠中，粘膜炎症是由MNV诱导并由微生物群落驱动的(图4B)。以上结果得出的结论是，肠道病毒感染可能会在遗传易感性个体中引发疾病。此外，肠道病毒可以影响远处的器官，就像轮状病毒感染的情况一样，肠道病毒可以通过IFN-I信号激活胰腺淋巴结中的淋巴细胞，加速非肥胖糖尿病(NOD)小鼠的自身免疫性糖尿病的发病(图4C)。相反，肠外病毒可能会影响肠道微环境，就像甲型流感病毒一样，主要影响呼吸道，但通过微生物介导的Th17炎症损害肠道组织(图4D)。
图4
真核病毒及其致癌作用
最近，HBV感染与结直肠癌的关系也人们所发现。事实上，在一组台湾受试者中，HBV感染与患结直肠癌的风险显著相关。与HBV阴性的受试者相比，HBV血清阳性的患者表现出更高的结直肠癌风险。HBV在结肠诱导癌变的机制可能与HCC相似：它整合到宿主的基因组中，编码乙肝蛋白X(HBx)，使其中p53蛋白的失活使细胞保持在S期(图5)。
图5
表1肿瘤病毒诱导结直肠癌发生的可能机制
虽然这些研究明确了真核病毒与结直肠癌风险和发病机制之间的联系，但到目前为止，病毒感染和肠道癌变之间存在因果关系的证据尚未被发现。然而，随着新一代测序技术和生物信息学的不断发展，在短期内揭示病毒诱导的结直肠癌可能发生的机制变得越来越容易实现。
总结与展望
人类肠道微生物系统由细菌和病毒组成，这些细菌和病毒可能与结直肠癌(CRC)的发生和发展有关。虽然病毒感染已被报道是许多疾病的主要诱因，但真核病毒在早期结直肠癌发生过程中的作用还没有得到充分的研究。有研究表明肠道中的人类真核病毒能够引起免疫稳态的改变，因此一些病毒依赖的调控机制可能会导致肠壁DNA的改变。由于近年来生物信息学的快速发展，肠道病毒和结直肠癌之间的致病联系正逐渐被人们所发现，并且有望为阻断或逆转结直肠癌发病机制的创新治疗策略打下坚实的基础。
因此，通过生物信息学分析和患者选择的高准确性，以及对计算结果的实验验证，可以提供更可靠的结果，也具有较强的临床意义。此外，病毒实体还可以作为结直肠癌发生或复发的标志物。
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