【文献快递】垂体放射外科治疗顽固性疼痛

《Acta Neurochirurgica Supplement》2021年刊载[128:133-144.]日本Tokyo Women's Medical University的Mikhail F Chernov, Motohiro Hayashi撰写的《垂体放射外科治疗顽固性疼痛:东京女子医科大学的经验和文献综述Pituitary Radiosurgery for Management of Intractable Pain: Tokyo Women's Medical University Experience and Literature Review 》（doi: 10.1007/978-3-030-69217-9_15. ）。

手术或化学垂体切除术（hypophysectomy）在治疗顽固性疼痛（intractable pain）方面历来表现出良好的疗效，但往往伴有严重的并发症。相比之下，垂体和垂体柄的高剂量照射可提供类似的镇痛效果，且并发症发生率最低。尽管其生理机制尚不清楚，但使用伽玛刀的垂体放射外科治疗癌痛和非癌痛的临床疗效和安全性都很高。

根据现有的数据，这种治疗至少为80%的患者提供了暂时的镇痛效果，通常在手术后数小时至数天内。虽然在骨转移性疾病的患者中疼痛缓解最为显著和持久，但它并不局限于这种病理状况或激素依赖性癌症的患者。

然而，低质量的研究报告到目前为止不能支持任何有意义的临床建议使用垂体放射外科。因此，显然需要更多的精心设计的临床和基础调查，最好以多中心和前瞻性的方式进行，并可能促进这种极有前途的治疗模式的进一步发展。

简介

1953年，Luft和Olivecrona引入垂体切除术治疗转移性乳腺癌引起的顽固性疼痛，并迅速引起了其他人的广泛关注。随后，对该技术进行微侵袭改进，包括基于局部注射酒精的化学垂体切除术，将放射性同位素植入鞍区，以及射频消融垂体。据报道，临床应用此类治疗可缓解40%至100%的患者的疼痛，但经常伴有主要并发症，包括全垂体功能低下、尿崩症、脑膜炎、视力障碍和下丘脑梗死。

Levy等率先采用鞍区的外放射行垂体切除术（Hypophysectomy by means of external irradiation of the sella）。1954年至1972年间，他们的小组对183例患者的垂体腺进行了立体定向质子或氦离子照射，目的是为了消融和抑制激素，以控制乳腺癌转移的进展。总剂量(180-220 Gy)分为3次8割。同样，从20世纪60年代开始，美国和苏联的专门中心开始使用分割和单次质子鞍区照射治疗来管理播散性激素依赖性癌症（disseminated hormone-dependent cancers）。数百例患者接受了这种治疗(例如，莫斯科系列报道包括581例转移性乳腺癌和前列腺癌)，其中许多患者经历了长期缓解和明显的疼痛缓解，但并发症的发生率和严重程度较低。

(瑞典斯德哥尔摩Elekta AB生产的)Leksell伽玛刀在1968年用于临床实践激发了对利用立体定向放射外科(SRS)治疗性照射蝶鞍的进一步兴趣。1968年至1982年期间，在索菲亚王后医院和卡罗林斯卡大学接受治疗的最初762例患者中，有24例放射外科垂体切除术的患者，这些手术的主要目标是激素依赖性肿瘤混子的垂体消融术。Backlund等和后来的Liscák和Vladyka证实了这种技术在乳腺癌骨转移引起的难治性疼痛患者中具有较高的临床疗效和最低的并发症发生率。东京女子医科大学于2002年首次应用垂体放射外科治疗癌痛。在此，我们回顾了我们的临床使用这种极有前途的治疗模式的经验，并在其他相关报道的背景下，讨论其未来可能的发展。

垂体切除术治疗疼痛的生理机制

尚不明确垂体切除术治疗疼痛的生理机制，似乎与治疗后垂体激素水平下降无关。特别是，通常在垂体放射手术后的数小时或数天内观察到止痛效果，而不到一半的接受治疗的患者相关的内分泌异常不一致地（inconsistently）出现在几个月后。有一些证据表明，垂体切除术可能增加血液和脑脊液中β-内啡肽（β-endorphin）及其前体阿黑皮素原（pro-opiomelanocortin）的浓度。虽然这种生化改变通常是短暂的，不能解释对治疗的持久反应，但它们在某种程度上证实中期和长期随访期间止痛效果消退的时间依赖性（the time-dependent fading of the analgesic effect）和疼痛复发率的稳步增加（the steadily increasing rates of pain recurrence）。还有一种可能是垂体切除术后雌激素和孕激素水平的变化调节了痛觉。同时，也有研究认为，外科手术和放射外科的垂体切除机制可能不同，前者具有明显的破坏性，而后者主要表现为刺激反应（stimulatory reactions）。经常观察到垂体放射外科后患者的一般状况快速改善，同时精神运动活动和食欲增加，间接支持了这一观点。

目前垂体放射外科的适应证

使用伽玛刀的垂体放射手术主要用于治疗实体癌骨转移或丘脑卒中引起的顽固性疼痛综合征。

骨转移

转移性骨使多种恶性肿瘤复杂化。大约70%的死于（succumb to）癌症的患者在尸检中会发现骨转移，尤其来自乳房(73%)、前列腺(68%)、甲状腺(42%)、肺部(36%)和肾脏(35%)。骨转移主要影响中轴骨骼，与多种预后相关，可能与显著的并发症发生率相关，是癌症相关疼痛的最常见原因。后者是由于(继发于肿瘤生长)骨膜拉伸（stretching of periosteum）、骨折和细胞因子介导的破骨细胞性破坏（cytokine-mediated osteoclastic bone destruction,），并伴有伤害性刺激（nociceptive stimulation）。各种治疗方式，包括化疗、激素治疗、手术切除、经皮微创消融术和局部照射，在这些患者中用于姑息目的，但通常不能充分缓解疼痛或只有暂时的效果。因此，在绝大多数骨转移患者中，给药止痛是不可避免的。、

世界卫生组织(WHO)推荐的癌症相关疼痛治疗三步指南包括按顺序给予非阿片类药物、轻度阿片类药物和强阿片类药物（sequential administration of nonopioids, mild opioids, and strong opioid），以及附加的药物以缓解恐惧和焦虑（additional medications to calm fear and anxiety）。吗啡是一种治疗难治性癌痛的标准药物，其疗效已得到明确证实，但长期使用可能会导致一些严重的副作用，如精神病、下肢轻瘫、癫痫发作、免疫抑制和呼吸抑制。此外，对老年患者使用阿片类药物的疗效可能会降低，且由于肝肾功能会受损，需要减少剂量。使用可编程泵止痛剂鞘内给药可以使全身副作用最小化，但并非没有缺点。挑战这种治疗系统的因素包括维持和管理相关并发症的高成本、药理学神经调节的典型不可逆效应(即患者停止使用这种治疗是非常有问题的)，以及阿片类药物诱发的痛感过敏的可能发展。尽管各种破坏性的神经外科干预措施——脊髓切断术（cordotomy）、丘脑毁损术（thalamotomy ）、扣带回毁损术（cingulotomy）、中脑毁损术（mesencephalotomy）等 , 对有阿片类药物耐药的癌症疼痛患者有效，但由于患者总体健康状况不佳和存在并发症风险，则可能会被排除使用。此外，这些措施的镇痛效果往往随着时间的推移而消退。

在我们的实践中，如果所有以前应用的治疗方法都失败或不能有效控制疼痛，需要阿片类药物给药，骨转移的患者被认为适合进行垂体放射治疗。

然而，对吗啡的疼痛反应被认为是一个主要的选择标准，因为我们推测垂体放射外科的影响很大程度上与垂体大剂量照射引发内啡肽的释放有关。此外，一般来说，如果患者的Karnofsky表现量表(KPS)得分>40，我们更倾向于实施这种治疗。以往接受过尤其是涉及鞍区的通过SRS或分割放射治疗(FRT)的脑部照射，包括全脑放射治疗(WBRT)，也被认为是垂体放射手术的相对禁忌证、

不累及骨的播散性癌症

垂体放射外科偶尔也被用于没有其他治疗方案可行的神经性或内脏疼痛（neuropathic or visceral pain）的晚期癌症患者。然而，对于阿片类药物难以治疗的患者，在确定治疗指征时应相当谨慎、

卒中后丘脑痛

脑卒中后丘脑痛，又称Dejerine- Roussy综合征，是一种神经性中枢性卒中后疼痛，可发生在缺血性或出血性脑血管事件后。它可能出现在急性或亚急性卒中阶段，也可能数月至数年延迟发生。值得注意的是，非血管来源的丘脑病变偶尔也会引起类似的疼痛综合征。其主要临床表现为感觉迟钝、痛觉超敏、痛觉过敏、针刺感和温度感觉消失。通常影响的是对侧脸、对侧手臂和对侧身（flank），但也可能延伸到对侧腿。通常，症状的强度会逐渐增加。病人之所以痛苦，是因为轻微的触摸、温度或情绪变化，甚至是自发的，都可能引起剧烈的疼痛。抗抑郁药、抗癫痫药以及非阿片类和阿片类镇痛药的各种组合被用于治疗，但它们的治疗效果通常是有限的和短暂的。神经外科手术的选择主要包括丘脑立体定向丘脑毁损术或中脑毁损术、深部脑刺激和运动皮层刺激，它们的成功率和疼痛缓解的持久性各不相同。然而，存在显著的内科合并症经常阻碍手术治疗。

在这类患者中，通常以丘脑正中核（the centromedian nucleus of the thalamus）为靶区的放射外科丘脑毁损术可能是一种相当有效的微创治疗方案。

或者，可以通过垂体放射外科来缓解疼痛。我们已将这种治疗应用于一些卒中后丘脑疼痛的残疾患者，这些患者通常是在尝试使用其他神经外科手术后症状复发时使用药物治疗的。需要强调的是，在这种情况下，疼痛(而不是麻木)应该是主要的主诉和残疾症状，并且，正如在转移性癌症的情况下，至少对阿片类镇痛药有部分反应是一个重要的治疗选择标准。

垂体放射外科治疗计划

根据现有的报告，在当今，垂体放射外科治疗顽固性疼痛主要是使用各种型号的Leksell伽玛刀或(中国深圳MASEP公司的)旋转伽马系统 Infini(the Rotating Gamma System lnfini™)。

我们在东京女子医科大学的经验是基于使用B和有自动摆位系统(APS)的C型以及Perfexion型 (Elekta AB生产的)Leksell伽玛刀。该治疗过程的细节以前已经详细描述过。简单地说，在治疗当天，在患者头部固定Leksell立体定向框架(Elekta AB)，其x轴平行于估计的视路位置。通常，这可以在局部麻醉下进行，但如果疼痛太严重，可能需要更强的镇痛和/或镇静；如果患者在SRS治疗前成像和/或接受SRS治疗过程中不能忍受长时间的仰卧位，也应考虑采取上述处理。

接着，在立体定向条件下获得以鞍区为焦点的平扫图像:轴位脑和“骨窗”计算机断层扫描(CT)(层厚1.0 mm)，轴位T1加权磁共振成像(MRI)(层厚1.0 mm)，冠状位T2加权MRI(层厚2.0 mm)，轴向薄层(层厚0.5 mm)三维(3D)重T2加权MRI(如稳态构成干扰序列(CISS)图像)。使用内部联网，所有图像导入Leksell GammaPlan (LGP) (Elekta AB)，共配准和融合。在制定治疗计划和放射剂量测定前，勾画视神经前路和视神经束、垂体腺、垂体柄至灰质结节、脑干和颈内动脉(ICA)。

放射外科的靶区

在我们开始实践垂体放射外科治疗顽固性疼痛时，整个垂体被认为是主要靶区。然而,当我们获得了更多的经验,靶区的中心移向垂体腺和垂体柄之间的连接（shifted to the junction between the pituitary gland and the pituitary stalk）,有意将超过一半的垂体腺和垂体柄的下部纳入50%处方等剂量线区域(with intentional inclusion of more than half of the pituitary gland and the lower part of the pituitary stalk in the 50% prescription isodose area)。特别是，这种技术允能让我们(至少部分)保护腺垂体免受高剂量照射。其他同行一般也使用类似的靶区治疗，除非消融腺垂体以抑制激素是治疗的目标。在我们的实践中，垂体放射外科通常使用一个单个8毫米等中心；也有报道为此目的使用两个或三个等中心。

治疗剂量

根据我们的经验，在100%处方等剂量线照射靶区的最大辐射剂量从140 Gy到180 Gy不等，并且考虑到卒中后丘脑疼痛患者相对较长的预期寿命和相应的与治疗相关并发症发生率延迟风险，略微降低最大辐射剂量。然而，目前我们认为，对于非癌症疼痛和癌症疼痛的病例，最大剂量140 Gy和160 Gy是完全合适的。垂体放射外科也使用了类似的最大剂量。作为一个例外，Backlund等将200-250Gy应用于垂体消融的目标。

前视觉通路和其他关键结构的保护

大剂量照射垂体腺时，保护前视觉通路至关重要。在我们目前的实践中，给予前视觉通路的最大剂量始终保持在10Gy以下;以前，剂量限值更低(8Gy)。这可以通过一些操作来实现。首先，可以将伽玛角降低到75-85°，使等剂量线分布能够平行于视神经束和视束。第二，堵塞射线束（beam plugging）可以用来改变安全剂量的分布。第三，如果垂体柄太短，施加的等心位置可能会降低。在这种情况下，使用两个4mm等中心或8和4mm的等中心进行放射治疗也可以促进安全的治疗计划。值得注意的是，未受影响的SRS治疗的前觉视路耐受性可能稍高一些，有限体积的照射剂量高达15Gy可能没有任何负面后果，至少在短期和中期随访中是如此(the unaffected anterior optic pathways’ tolerance of SRS may be a bit higher, and irradiation of their limited volume with a dose of up to 15 Gy may be free of any negative consequences, at least during short- and medium-term follow-up)。此外，我们将脑干的最大剂量限制在14Gy，并尽量减少对海绵窦内颅神经和颈内动脉（ICA）的照射，以避免其受到辐射损伤。在放射外科治疗开始前，在LGP内在所有关键结构的3D重建图像上确定剂量分布区域。

临床结果

迄今发表的只有六个无对照的研究系列涉及少量的病人(7 - 27例)以及两个病例报告临床应用垂体放射外科，也就是伽玛刀放射外科，治疗顽固性疼痛，(表1)。此外,根据与Chung Ping Yu 博士的个人通信(2020年),垂体放射外科治疗癌痛的临床疗效和安全性在（中国香港特别行政区）Canossa医院伽玛刀中心得到持续应用。

表1。报告的通过伽玛刀垂体放射外科治疗顽固性疼痛综合征的结果。

1968 - 1972年，Backlund等对8例绝经后(年龄50 - 76岁)晚期乳腺癌和骨转移的妇女进行垂体放射外科治疗。大多数患者在对原发癌症治疗和出现第一个转移病灶之间有足够长的无病间歇期（free interval）。4例患者分别在SRS治疗后3周、和1、3、8个月死亡;其余患者随访4至9个月。在后一组患者中，发现有值得考虑的疼痛缓解和幸福感增加。

1998年，Liscák和Vladyka发表了一篇病例报告，强调了一例57岁女性因乳腺腺癌骨转移而接受垂体放射外科治疗的结果。SRS治疗前8年，患者接受了原发癌症手术，但随后诊断为多发性肝脏的转移和骨转移，并接受了化疗。特别是，由于颈2（C2）椎体的转移性病变，她遭受了严重的颅颈疼痛。垂体放射外科治疗后2周内症状改善，疼痛完全缓解，持续24个月，之后病情明显恶化。患者于SRS治疗后26个月死亡。

2002年 ，开始一项多中心前瞻性方案指导评估垂体放射外科治疗癌痛。合格标准包括作为疼痛原因的骨转移、KPS评分>40、既往疼痛管理无效、吗啡疼痛控制良好、过去未接受过SRS、FRT或WBRT进行颅脑照射。该研究纳入9例患者，分别在东京女子医科大学(2例)、香港Canossa医院(2例)和布拉格Na Homolce医院(5例)接受治疗。所有个体患者，在垂体放射外科治疗后的几天内，在没有药物的情况下，疼痛完全缓解。这种治疗效果在激素依赖性癌症和其他癌症之间没有差异，并且在其余患者的生命(范围1-24个月)中持续维持。

从2002年到2004年,我们的团队对10例来自乳腺癌骨转移(2例)、前列腺癌(2例),结肠癌(2例),食道癌(2例),肺癌(1例)和未知原发癌症(1例)的患者(平均年龄58.4岁)执行垂体放射外科治疗。所有患者在治疗后几天内都观察到明显的疼痛减轻。对所有患者都在SRS治疗后进行随访，直至死亡。其中8例患者(有或没有继续使用吗啡下)间或疼痛完全缓解，2例患者疼痛明显减轻。激素依赖性(乳腺癌和前列腺癌)癌症和其他癌症之间的治疗效果没有差异，这些效果在所有患者的余生(范围为1-6个月)中持续。

Kwon 等在2003 - 2004年对7例不同癌症(肺癌、结肠癌、胃癌和高级别脑膜瘤)转移到不同器官引起疼痛的患者(平均年龄53.9岁)进行了垂体放射外科治疗的前瞻性评估。SRS治疗前症状平均持续时间为9.9个月(范围2-42个月)，吗啡治疗效果不满意。患者治疗前的疼痛强度对应视觉模拟评分(VAS)为8分-10分(总分10分)。在SRS后的几天内(平均4.1天)，所有患者的疼痛显著减轻(50%，使用VAS量化)。治疗后随访时间从1个月到13个月不等(中位数为1.5个月)。在(4例患者发生)死亡或最后一次临床评估时，5例患者(71%)(继续使用阿片类或非阿片类镇痛药)，疼痛缓解得到了保留。平均而言，止痛剂的剂量减少了19.1%。2例患者疼痛复发(1个月和6个月)，但疼痛程度较SRS治疗前减轻。6例(86%)患者对治疗效果非常满意。

在2002年至2006年间，我们应用垂体放射外科治疗了27例丘脑疼痛患者，其中24例(平均年龄64.7岁)作详细分析。他们的症状丘脑出血(17例)、丘脑梗死(6例)和有效的SRS治疗丘脑淋巴瘤(1例)之后出现在。疼痛对各种应用治疗方法都有抵抗性，从疼痛发作到垂体放射外科治疗的平均持续时间为91.2个月。24例患者中有17例(71%)的患者在照射后48小时内疼痛开始减轻。5例患者治疗效果持续3个月，5例患者治疗效果持续6个月。在最后一次随访时(平均35个月，范围12 - 48个月)，5例患者(21%)发现疼痛减轻。此外，垂体放射外科治疗后疼痛减轻的附带结果是，10例(42%)患者的运动功能有显著改善。在任何情况下，垂体放射外科对预先存在的麻木没有效果。

2016年至2018年期间，Lovo等对11例因转移到不同器官、腹膜癌或累及臂丛神经引起阿片类难治性疼痛的晚期癌症患者进行了垂体放射外科治疗的前瞻性评估。在总队列中，有10例患者(中位年龄64岁)符合随访检查的条件。其中7例患有骨转移，其他人患有神经性或内脏疼痛，治疗前疼痛强度的VAS评分为7分-10分(总分10分)。8例患者在SRS后2-5天(平均2.8天)内疼痛显著减轻(50%，使用VAS量化)。在SRS治疗后的第一周和1个月，分别有4例和2例应答者将治疗结果归类为优(有轻微或无疼痛)，3例和6例应答者将治疗结果归类为好(有药物能充分控制疼痛)。在同一时间点，分别有8例和6例至少减少25%的镇痛药剂量。治疗后，对所有患者进行随访(中位3.9个月，范围为1-12个月)。在他们死亡的时候，3例患者没有疼痛，2例患者只有在生命结束的时候才出现疼痛。1例患者有长期镇痛效果(约1年)。然而，2例患者均有神经性和/或内脏疼痛，对垂体照射无反应。在2020年发表的最新病例报告中，Golanov等描述了他们对一名77岁女性进行垂体放射治疗的经验，该女性因胰腺导管腺癌发生肝和肺转移，表现为内脏疼痛，严重影响了她的生活质量(QOL)。对阿片类药物(吗啡和曲马多)的反应有限，给药时有副作用。SRS治疗后1天疼痛明显减轻；镇痛效果于治疗后第5天达到最大，持续至1个月后患者死亡。治疗能减少止痛药剂量，并伴随生活质量永久和显著改善。

根据上述文献，在66例接受评估的患者中，有57例(86%)垂体放射外科治疗后至少有暂时的疼痛缓解。治疗的止痛效果在骨转移性中最为常见和持久，但并不局限于这种病理状况或激素依赖性癌症的患者。

副作用和并发症

根据我们的经验或其他研究，垂体放射外科没有伴随任何早期副作用或并发症。

我们的10例接受癌症疼痛治疗的患者中没有一例在高剂量照射垂体和垂体柄后显示垂体功能减退。甚至在24例接受非恶性丘脑疼痛治疗并在垂体放射外科治疗后至少随访12个月的患者中，只有8例(33%)出现激素变化，从SRS到他们发生垂体功能减退的中位时间间隔为6个月(平均9个月)。在所有这些患者中，三碘甲状腺原氨酸(T3)和甲状腺素(T4)水平下降，而促甲状腺激素(TSH)水平正常(7例)或TSH水平下降(1例)。这是5例患者的孤立异常，而其他3例患者的促性腺激素水平额外下降，其中1例还显示高泌乳素血症和生长激素(GH)缺乏。3例患者需要甲状腺功能减退的激素替代治疗。Liscák和Vladyka报告患者在垂体放射外科治疗后的长期随访中出现血清皮质醇水平下降，这需要氢化可的松激素替代治疗。最后，Kwon等人在他们的研究中发现，在SRS治疗后1个月内，有1例(14%)患者出现了先前存在的垂体功能低下加重。

总的来说，我们组34例患者中有2例(6%)在接受垂体放射外科治疗后随访，在治疗后6个月出现一过性尿崩症，其中1例伴有一过性低钠血症。这两例患者均接受卒中后丘脑疼痛治疗。Backlund等也经常发现患者治疗后出现尿崩症。Kwon等人的研究表明，在7例患者中有1例(14%)在SRS治疗后1个月内出现了已存在的尿崩症加重。

在我们的队列或其他报道的系列中没有观察到任何患者的视力下降。

最后，1例因卒中后丘脑疼痛接受治疗并在垂体放射外科治疗后疼痛明显减轻，患者出现了明显的麻木加重，这对他的生活质量产生了负面影响。这是我们经历过的唯一一例神经系统并发症。

总的来说，尽管需要考虑垂体放射外科治疗后与治疗相关的副作用和并发症的可能性，但其发生率和临床意义明显低于以往报道的手术或化学垂体切除术后的术后并发症发生率。

垂体放射外科治疗后的组织病理学改变

关于垂体放射外科治疗后靶区结构的组织病理学改变的信息有限。

在Backlund等人报道的研究系列中，对3名治疗后18个月死亡的患者进行了尸检。所证实的结果相当一致。垂体连续切片显示靶区垂体腺有明显的辐射损伤，主要局限在70 - 80%等剂量区(即照射剂量为185± 15 Gy)。这个区域被正常的腺组织包围着。另1例患者于放疗后3周死亡，未见肉眼病变，但腺垂体内散在核固缩和其他核改变。只有1例患者对靶区组织进行了详细的组织病理学检查，发现放射诱导的病变内存在完整的纤丝间质和偶尔的出血，边缘有充血的血管。在邻近保留的腺组织内，少数细胞变性，核固缩，而外周区组织纤维化，实质减少。存活的腺组织有轻微炎症反应，无实质再生迹象。在靶区附近没有观察到显微变化;蝶鞍骨、视神经通路和下丘脑显示完全正常。

Utsuki等人报道了一例62岁的患者在东京女子医科大学接受垂体放射外科(最大剂量180 Gy)治疗丘脑疼痛，这是在对丘脑淋巴瘤进行有效SRS治疗后发生的。治疗结果完全缓解了疼痛，能使阿片类药物剂量减少，但患者6个月后死于肿瘤复发。尸检显示在垂体腺与垂体柄连接处附近有大量辐射引起的垂体坏死，但垂体柄几乎没有受到影响。同时，大约一半的腺垂体被保留。前视觉通路和下丘脑均无变化。

剩余问题和未来研究

由于迄今为止报道的所有垂体放射外科研究都是基于对有限数目的入组患者的评估，这些患者没有与任何对照组直接比较，而且经常没有进行系统和客观的随访评估，这种治疗方式对顽固性疼痛的疗效和安全性、与良好结局相关的因素、疗效机制以及垂体腺和垂体柄的动态成像和组织病理学改变肯定需要进一步的研究。为了澄清这些问题，一项非盲多中心前瞻性随机对照试验(clinicaltrials.gov标识号NCT02637479)于2015年底在法国启动。患有多发性骨转移、伴有阿片类难治性伤害性疼痛（opioid-refractory nociceptive）或混合性癌症疼痛、KPS评分>40的患者被认为符合入组条件。实验组通过Leksell伽玛刀(160 Gy照射垂体腺)接受垂体放射外科，并根据现有指南提供疼痛管理的标准医疗。而随机分配的对照组只接受标准的疼痛管理治疗。纵向临床评估方案为在从基线到治疗后的第六个月的十个预定义的时间点上。主要终点是垂体放射外科的镇痛效果，在治疗后第4天评估，研究人员期望在70 - 90%的患者中实现临床改善(数字疼痛强度量表得分<4 / 10)。次要目标包括对治疗安全性的评估，特别是眼科和内分泌耐受性、神经症状、疼痛复发、止痛药物花费、生活质量（QoL）和患者满意度。此外，我们将在照射前和照射后第4天通过¹⁸F(氟） -氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描(PET)对代谢消耗和连通性（metabolic consumption and connectivity）进行比较，分析垂体放射外科镇痛作用的机制。在治疗3个月后，通过增强MRI评估垂体的结构变化。目前，这项试验正在进行中并在招募患者，热切期待其结果。

有一种可能性是，垂体放射外科的止痛效果在激素依赖性癌症(如乳腺癌和前列腺癌)转移的情况下更为明显;因此，在数据分析和/或选择更同质的临床研究患者队列时，最好考虑肿瘤组织学。此外，也有可能重新检查垂体激素分泌的相关抑制是否影响这类肿瘤的生长潜力和扩散，这在过去已被广泛讨论过。由于治疗原发癌症与发生远处转移之间有较长的时间间隔的，肿瘤最初对内分泌治疗有应答反应的,以及阿片类止痛药给药后出现积极作用的，患者，接受垂体切除术的疗效更为明显，从而可以合理的评估这些因素是否可以用来选择合适的候选者接受这种治疗。

尤其值得注意的是对可用于治疗顽固性疼痛的另外的（alternative）SRS靶区的垂体放射外科的比较，例如放射外科扣带回毁损术、中脑毁损术或丘脑毁损术。这个问题在Roberts和Pouratian所作的系统综述中得到了部分解决，他们分析了涉及的有113例患者的6项相关研究，考虑了SRS靶区(垂体vs丘脑)和疼痛病因(癌症vs非癌症疼痛)。在照射后的数小时或数天内，显著的疼痛缓解率至少为56%(可能高达73%)。然而，在最初的治疗效果后，60%的患者(32%的患者在接受垂体放射外科治疗后，所有患者都有非癌症疼痛)出现了疼痛的复发，并且在最后一次随访或死亡时，显著的疼痛缓解率下降到35%。总的来说，至少有33%的癌症疼痛患者表现出持续的症状改善，在这个亚组中，垂体放射外科的疗效被发现是优越的，成功率为87%。另一方面，39%的非癌症疼痛患者表现出持久的缓解，在这些患者中，放射外科丘脑毁损术被认为更为有效，成功率为65%。至少23%的患者(40%发生在垂体放射外科治疗后，9%发生在丘脑放射外科治疗后)出现放射副反应，主要与激素缺乏有关。同样重要的可能是对垂体放射手术与非破坏性和破坏性神经外科手术用于治疗顽固性疼痛的临床疗效和安全性进行比较评价，这类临床研究肯定是有必要的。

同样值得重新考虑的是，具有高精确性和良好安全性特点的现代垂体放射外科是否能够在改变进展性糖尿病视网膜病变的临床过程中发挥任何作用，而这在历史上被认为是手术和非手术性垂体切除术的潜在指征。尽管随着时间的推移，这种治疗已经被完全放弃。

高剂量照射对下丘脑-垂体轴的影响

垂体放射外科镇痛作用的机制也应详细研究，为此，系统的纵向功能和代谢神经影像学评估可能有效地提供新的见解。例如，在我们的骨转移患者研究系列中，质子磁共振波谱(1H-MRS)研究表明，在高剂量照射垂体腺和垂体柄后24小时内，局部N -乙酰天冬氨酸水平显著增加，说明这种治疗可能导致对下丘脑和丘脑神经元网络活跃性的调节。在实现垂体放射外科镇痛作用中可能涉及痛敏肽/孤啡肽 FQ-痛敏肽多肽（nociceptin/orphanin FQ-nociceptin peptide） (N/OFQ-NOP)受体系统是未来研究工作的另一个吸引人的话题。

关于垂体放射外科最有令人着迷（the most intriguing facts）的事实之一是，根据现有的数据，对完整的垂体腺和垂体柄进行高剂量照射后，内分泌异常的风险与较低剂量的SRS治疗鞍区肿瘤后的相当。这可以用几种方式来解释。首先,辐射对下丘脑-垂体轴的影响不仅可能取决于剂量和靶体积，也可能与患者的年龄(已经宣布年纪较轻和年纪较大者更为敏感)有关联， 且肿块病变或既往外科手术使局部神经元的完整性受损。值得注意的是，在Backlund等人报道的经验中，尽管以200 - 250 Gy的剂量照射完整的腺垂体，但并没有达到预期的抑制垂体激素分泌的效果(没有达到这一治疗目标令作者非常失望的！)；因此，目前使用的辐射剂量140 - 160Gy可能根本不足以造成正常垂体的消融。另一方面，Kwon等人的经验表明，预先存在垂体功能低下的患者在垂体放射手术后可能有较高的垂体功能低下加重的风险。其次，靶区外辐射剂量的急剧下降可能带来相邻正常腺体组织的保存，这可能足以促进激素分泌。第三,有证据表明,辐射诱导损伤的主要位置在下丘脑一垂体轴，而不是腺垂体本身,但下丘脑和垂体柄,更对辐射敏感的结构,其功能障碍可以显著影响治疗后垂体功能减退的进展。然而，这并不能完全解释垂体放射外科的问题:在这类病例中，精心的治疗计划可以避免下丘脑损伤(从而降低相关并发症的风险)，目前认为高剂量照射区域内包含垂体柄下部是治疗成功的重要前提。第四，对下丘脑-垂体轴附近进行SRS或FRT治疗后发生垂体功能低下的风险明显是时间依赖性的；因此，接受垂体放射外科的患者，特别是癌症疼痛患者，可能只是寿命太短，无法显示内分泌异常。与此同时，令人有些惊讶的是，在我们的系列研究中，甲状腺功能减退是垂体放射外科治疗后最常见的内分泌异常，因为下丘脑-垂体-甲状腺轴通常被认为相对抵抗辐射损伤。无论如何，对垂体腺和垂体柄的高剂量照射后激素变化的动力学及其与此过程的镇痛作用的可能相互作用的进一步研究显然是必要的。

另一个惊人的发现是，在垂体放射外科后的一系列MRI上，垂体腺和垂体柄没有结构变化，而在极少数进行尸检的患者中，垂体腺和垂体柄的组织病理学鉴定存在差异。应该进行更多的系统研究，采用先进的成像方法和对靶区解剖结构的体积评估，以明确放射诱发病变的时间进程。

最后，从临床疗效和并发症的角度，比较可用于治疗顽固性疼痛患者的垂体放射外科的各种SRS治疗模式，可能具有实际意义。事实上，这种治疗可以很容易地利用直线加速器(LINAC)，射波刀(Accuray;Sunnyvale, CA, USA)，或其他放射外科设备。我们小组目前正在评估重粒子(碳离子)照射垂体腺的可能应用，因为它可能极大地增加照射到靶区的辐射能量。无论这个或其他一些放射和放射生物学参数(例如，剂量率或生物有效剂量)是否会特别提高垂体放射外科的疗效，其镇痛作用的持久性及其对相关不良反应和并发症风险的影响尚有待进一步研究。

结论

垂体放射外科在治疗由播散性癌症(特别是骨转移)和丘脑卒中引起的顽固性疼痛综合征方面显示了非常有希望的结果。根据现有数据，该手术的镇痛效果与手术和化学垂体切除术相当，但在短期和中期的随访中，只观察到少数相关的副作用和并发症。然而，迄今为止报道的低质量研究仅提供了此类治疗有效性的IV级证据，并没有支持任何有意义的临床建议。因此，对这种SRS技术进行更详细的评价，最好以多中心和前瞻性的方式进行，是绝对必要的。同样重要的是阐明垂体切除术的镇痛作用和了解其详细机制，特别是关于垂体腺和垂体柄的高剂量照射。希望，额外的临床和基础研究将促进垂体放射外科的进一步发展，并扩大其临床作用。