柳叶刀：如能实施高效的接触者跟踪与隔离，有望在3个月内控制病毒
编译：步摇
本文来自《柳叶刀》2月28日发布的论文。
摘要：2019年冠状病毒疾病（COVID-19）中，病例隔离和接触者追踪已经用于控制传染病的爆发，此策略是否将实现控制取决于病原体和响应的特征。在这里，我们使用数学模型来评估隔离和联系跟踪是否能够控制已有COVID-19病例的继续传播。我们开发了一种针对COVID-19爆发参数的随机传播模型。我们使用该模型量化了在控制新冠状病毒（SARS-CoV-2）样病原体中进行病例追踪和隔离病例的潜在有效性。考虑了以下情况：初始病例数，基本传染数（R0），从症状发作到隔离的延迟，接触者被追踪的可能性，症状发作之前发生的传播比例以及亚临床比例的变化感染。我们假设隔离阻止了模型中的所有进一步传播。如果传播在12周内或总共5000例之前结束，则认为爆发已得到控制。我们使用隔离和接触者追踪来衡量控制爆发的成功率，并量化每周追踪到的最大病例数，以衡量公共卫生工作的可行性。从五个初始病例开始的模拟病毒爆发，即在较低的接触者追踪可能性下，假设病毒发作之前的R0为1.5和0％传播途径。然而，当R0为2.5或3.5且症状发作前有更多传播途径时，控制爆发的可能性随初始病例数而降低。在不同的初始病例数中，R0为1.5的大多数方案都是可控的，成功跟踪到其接触者不到50％。要控制大多数爆发，对于2.5的R0，必须保证超过70％的与其接触者能被找到，对于3.5的R0，必须保证90％以上的接触者能找到。在R0为1.5时，症状发作和隔离之间的延迟在确定爆发是否可控方面起最大作用。对于2.5或3.5的R0值，如果最初有40种情况，则只有在症状出现前发生少于1％的传播时，才可能进行接触者追踪和隔离。
更通俗的讲，在大多数情况下，高效的接触者跟踪和案例隔离足以控制3个月内新爆发的COVID-19。从症状发作到开始隔离的间隔的时间长了，控制的可能性降低了，能通过追踪接触者而确定的病例减少了，症状出现前的传播机会增加了。可以修改此模型以反映更新的传播特征和爆发控制的更具体定义，以评估本地响应工作的潜在成功。
介绍
截至2020年2月5日，已确认2019年冠状病毒病（COVID-19）超过24至550例，其中中国境外190例，全球报告死亡490例以上.中国已实施控制措施为遏制疫情蔓延。由于感染者到达的国家或地区没有持续传播，因此正在努力制止传播，并防止潜在的爆发。隔离确诊和疑似病例，并确定接触者这些控制工作的关键部分；但是，这些努力是否将实现对COVID-19的传输的控制尚不清楚。
如果在症状发作之前就开始传染，隔离病例和进行接触者追踪将变得无效。例如，2003年在中国南部开始的严重急性呼吸道综合症（SARS）爆发最终可以通过追踪接触者得到控制因为大多数传播是在症状发作后发生的，因此可疑病例的确诊和隔离已确诊的病例。这些干预措施在对症状和传染性同时发作的爆发（例如埃博拉病毒病，中东呼吸道疾病）的反应中也起主要作用综合征（MERS）。
情境研究
这项研究之前的证据
接触者追踪和病例隔离是控制传染病暴发的常见干预措施。它可能是有效的，但可能需要大量的公共卫生努力与合作才能有效地达到并监视所有联系。先前的工作表明，当病原体在症状发作之前具有传染性时，使用接触追踪和隔离控制疫情更具挑战性。未来几天和几周内，可能会将冠状病毒病2019（COVID-19）进一步引入新领域，而采取这些干预措施以防止疫情爆发是关键的缓解策略。当前的计划重点是跟踪已引入病例的接触人并迅速隔离。这些方法先前已用于其他新颖的爆发，但尚不清楚它们是否对COVID-19有效。
这项研究的附加值
我们使用数学模型来评估接触人跟踪和案例隔离以控制COVID-19爆发的可行性。我们使用了特定于病原体的疾病传播特征，并且如果接触者追踪和隔离能够实现疫情控制，则可以提供最佳的可用证据。我们模拟了从5个，20个或40个引入病例开始的新爆发。除非实现很高水平的接触人跟踪，否则接触人跟踪和隔离可能不会包含COVID-19的爆发。即使在这种情况下，如果存在亚临床传播，或者在症状发作之前有很大一部分传播，则该策略可能在3个月内无法实现控制。
所有可用证据的含义
隔离病例和接触者以控制COVID-19爆发的有效性取决于传播的确切特征，目前尚不清楚。使用当前的最佳理解，必须跟踪和隔离大约80％的症状性接触，以控制模型中80％以上的爆发。传播特性的未来研究可以提高控制估计的精度。
隔离和接触追踪方法的有效性取决于两个关键的流行病学参数：每次新感染所产生的继发感染数量和症状发作之前发生的传播比例。此外，成功的接触追踪和减少症状之间的延迟发病和隔离至关重要，因为在此期间，病例会留在社区中，直到分离为止，他们才能感染其他人。6，14只有通过追踪确诊病例的接触者并进行测试（和隔离），才能预防症状发作之前的传播。可能由于亚临床感染而无法寻求治疗的病例，是进一步控制的挑战。
如果可以通过隔离和接触者追踪来控制COVID-19，则公共卫生工作应集中在该策略上。但是，如果这不足以控制疫情爆发，则可能需要其他资源来进行其他干预。目前尚不清楚COVID-19的可传播性和自然病史的几个关键特征，例如，是否可以在症状发作之前发生传播。因此，我们根据有关COVID-19传播的当前信息，探索一系列代表潜在传播特性的流行病学情况。我们使用数学模型评估了隔离和接触者追踪在没有广泛传播的地区控制疾病爆发的能力。通过改变接触者追踪工作的效率，被发现时的爆发规模以及症状发作后隔离的迅速性，我们证明了对处于病例输入风险中的国家使用接触者追踪和隔离作为遏制策略的可行性。
方法
模型结构
我们实施了一个分支过程模型，其中每个个体产生的潜在继发病例数均取自负二项分布，其均值等于传染数（R0），并且每个个体产生的新感染数具有异质性。从连续间隔分布中得出每个潜在的新感染的时间。仅当感染者尚未被隔离时才创建继发病例。例如（图1），感染该病毒的人可能会产生3次继发感染（因为从负二项式分布中抽取了3次），但是在隔离病例之前只能发生两次传播。因此，在模型中，从发病到分离的延迟减少将减少继发病例的平均数量。
我们以20或40个案例初始化了分支过程，以代表新近检测到的不同规模的爆发。症状发作后，将最初的症状病例隔离开，从病例发作到隔离的分布（表）中得出延迟。隔离被认为在防止进一步传播方面是100％有效的；因此，在该模型中，无法控制爆发的原因是接触追踪不完整和隔离情况下的延迟，而不是隔离无法阻止进一步的传播。100％或90％的病例有症状，最终报告了所有有症状的病例。
数据为中位数（IQR）或平均值（SD），n或％。采样值是在模拟过程中概率采样的，固定值在模拟过程中保持不变。短延迟和长延迟的平均值分别为3.83和9.1。SARS =严重急性呼吸系统综合症。
通过接触追踪以概率ρ确定每个新感染的病例。有症状的继发病例在出现症状后立即隔离。由于接触追踪而遗漏的病例（概率1-ρ）在有症状时被隔离，并且从发病到隔离的时间有所延迟。
此外，每种情况都有独立的亚临床可能性，因此无论是通过自我报告还是通过接触者追踪都无法检测到。由亚临床病例引起的新的继发病例因接触追踪而遗漏，只能根据症状加以隔离。该模型仅包括对有症状个体的隔离，即没有隔离，因此隔离不能阻止症状发作之前的传播。在该模型中，从未分离出亚临床病例，而有症状的病例可能在症状出现之前就已传播，但最终被分离出来。隔离病例接触（即尚未出现症状且可能尚未感染的个体）需要大量投资于公共卫生资源，并且尚未在所有病例接触中得到广泛实施。但是，一些国家已经采用了隔离措施或已确认COVID-19传播的国家/地区返回的航空公司旅客的自我隔离政策。
传播场景
我们对症状发作之前的传播比例（R0），发作至隔离的延迟，初始病例数以及追踪到联系的概率（表）进行了1000次模拟。我们探讨了症状发作和孤立之间延迟的两种情况（短期和长期）。短暂的延迟是在2003新加坡SARS爆发的后期估计的，而长时间的延迟是根据武汉市COVID-19爆发的早期阶段计算得出的经验分布。我们从0追溯到接触者的百分比％到100％（以20％的间隔）以量化联系人跟踪的有效性。
每个案例的潜伏期均来自韦布尔分布。然后从偏态正态分布中提取每种情况的相应序列间隔，将分布的平均参数设置为该情况的潜伏期，将SD设置为2，并选择偏斜参数以使序列间隔的设置比例为比潜伏期短（意味着在症状发作之前发生了一定比例的传播；图2）。这种采样方法可确保每个病例的连续时间间隔和潜伏期相关，并避免了生物学上难以置信的情况，即病例在暴露后可能很快出现症状，但直到暴露后很晚才具有传染性，反之亦然。
对于中国武汉市COVID-19爆发早期的繁殖数量有很多估计，因此我们使用值1.5， 2.5和3.5，它们涵盖了当前估算值的大部分范围（表）。我们使用了2003年SARS爆发中的次要病例分布，并通过敏感性分析测试了次要病例数较低异质性的影响（附录第2-5页）。我们将模拟的有效繁殖数（Reff）计算为每个感染者在隔离和接触者追踪下产生的继发病例的平均数。我们提出的结果与R0的基线情况有关，即2.5, 20例初始病例，短暂的隔离延迟，15％在症状发作前传播，和0％的亚临床感染。自然史的值代表目前对COVID-19传播的最佳理解，我们使用了20个索引病例和短暂的隔离时间来代表大量涌入，对可能的感染有了高度的认识。
何为控制爆发
控制爆发被定义为在最初病例后的12至16周内没有新的感染。假定爆发累积5000例病例，且无法在12-16周内控制，则被归类为不受控制的爆发。基于此定义，我们假设在每种情况下，假设基本传染率保持恒定且未实施其他干预措施，则可以在12周内有控制新冠状病毒病原体爆发的可能性。
爆发被控制的可能性可以单一地理解实现控制的难度，因为该模型对可以追踪和隔离的病例和接触人的数量没有限制。实际上，接触者追踪和隔离的可行性可能取决于实现控制的可能性以及追踪和隔离感染病例所需的资源。因此，我们报告了每周进行接触追踪和隔离的最大病例数。导致爆发控制的每种情况。新案例要求对他们的联系人进行追踪，如果这些案例数量很高，可能会使接触者追踪系统不堪重负，并影响接触者追踪工作的质量，追踪联系人的上限可能因国家/地区而异到国家。
结果
为了控制90％的爆发，对于再现数量为2.5的场景，需要跟踪和隔离80％的联系人。当传染率为1.5时，在接触追踪的所有级别上控制的可能性更高，而对于传染率为3.5的情况，控制的可能性迅速下降。在传染率为1.5的情况下，隔离的影响与过度分散引起的随机灭绝的机会相关，这就是为什么即使在0％的接触点下也能控制一些爆发的原因。
隔离和接触跟踪减少了传播，如有效传染率的减少所示。当基本传染率为1.5时，中位数估计值迅速降至1以下，这表明有可能进行控制。对于更高的传播方案，需要更高级别的接触跟踪以使中值有效复制数低于1。可以将未接触跟踪的隔离效果视为0％，其中有效传染率低于模拟的基本传染率，是由于案件的迅速隔离（和停止传播）而造成的数目。
最初案例的数量对实现控制的可能性有很大影响。在最初的五个案例中，即使在适度的接触者追踪水平下，三个月内也有超过50％的机会实现控制。由于有症状病例隔离和随机灭绝的综合作用，超过40％的爆发得到了控制，没有接触者追踪。随着初始案例数量的增加，控制的可能性降低了，例如，对于40个初始案例，80％的接触者追踪并未导致80％的模拟在3个月内得到控制。
图4在不同传播场景下实现对爆发控制的模拟
从症状发作到隔离的延迟在控制爆发方面起着重要作用（图4）。在追踪到的接触者中有80％时，实现控制的可能性从89％下降到31％，从发病到隔离的时间都很长。如果在症状发作之前没有发生传播，那么对于所追踪的所有接触值，实现控制的可能性更高（图4）。症状发生之前，15％和30％之间传播的差异对控制概率有显着影响。我们在所有测试的场景中都发现了这种影响（附录p 5）。在只有10％的病例无症状的情况下，通过隔离和接触跟踪对所有接触跟踪值进行模拟控制的可能性降低了（图4）。对于追踪到的80％的接触者，只有37％的爆发得到了控制，而没有亚临床感染的则为89％。这些图显示了一次更改一个模型假设的效果。与基准情景相比，所有组合均在附录中给出（附录pp 2-5）。
在许多情况下，模拟爆发的高峰期一周内会发生25至100例有症状的病例（图5）。所有这些情况及其接触者都需要隔离。大量新案例会使隔离设施不堪重负，需要追踪的联系越多，跟进这些案件的后勤任务就越大。在2014年利比里亚的埃博拉疫情中，每个病例报告的接触者为6至20人之间，而在MERS爆发中看到的接触者人数通常高于10。每100例病例中有20个接触者意味着要追踪2000个接触者以实现控制。不受控制的爆发通常有更多的病例。图5中每周病例的最大数量可能与直觉相反，因为每周病例的最大数量越少与爆发控制的提高无关。发生这种情况的原因是，实行了更好的接触者追踪，从而控制住了病毒的爆发。
讨论
我们确定了以下条件：在没有其他控制措施的情况下，隔离，接触者追踪并防止被感染的接触者传播足以控制新的COVID-19爆发。我们发现，在某些合理的情况下，只做案例隔离不太可能控制3个月内的传播。当症状发作之前几乎没有传播，并且症状发作到隔离的延迟很短时，病例隔离更有效。通过跟踪和隔离较大比例的接触人来防止传播，从而减少有效的复制数量，从而改善了可能实现控制的方案数量。但是，这些爆发需要每周跟踪和隔离大量病例，这在评估该策略的可行性时值得关注。在3个月内控制爆发，亚临床感染显着降低了。
在传染率为2.5的情况下，有15％的传播是在症状发作之前发生的，并且隔离的延迟很短，需要追踪和隔离至少80％的感染接触者才能控制90％以上。这种情况与其他建议相呼应，即需要有效的接触者追踪来控制其他国家的爆发。在从发病到隔离的延误很长的情况下，类似于武汉疫情早期的延误，同样80％的接触者追踪成功率使爆发爆发的可能性小于40％。在测试的所有传染率和隔离延迟分布下，较高的症状前传播降低了爆发被控制的可能性。
我们的模型未包括可能减少繁殖数量并因此增加实现疫情控制的可能性的其他控制措施。同时，它认为隔离案件和联系是完全有效的，并且所有有症状的案例最终都会被报告。放宽这些假设将降低实现控制的可能性。我们还假设两个人之间的传播需要接触，但是通过fomite传播可能是可能的。这种传播方式将使有效的接触追踪变得困难重重，良好的呼吸和手部卫生对于减少这种传播途径以及在医疗机构中进行环境净化至关重要。因此，我们使用20％的接触跟踪百分比间隔来避免在相应的控制概率中表明比模型所支持的精度更高。
我们简化了模型，以确定在不同传播情况下接触者追踪和隔离对爆发控制的影响；但是，随着可用数据的增加，可以针对特定的公共卫生环境更新或调整模型。控制措施的鲁棒性可能会受到国家间传播差异的影响，也可能受到每种情况下需要联系人追踪的并发案件数量的影响。实际上，可以追踪的病例数可能会有上限，这可能会因国家/地区而异，而且病例隔离可能并不完美。我们报告了控制爆发期间每周病例的最大数量，但是响应工作的能力可能会有所不同。除了接触者的数量以外，其他因素也可能会减少可追溯的接触者的比例，例如社区与公共卫生对策的合作。
我们探索了一系列有关COVID-19传播的最新证据的情况。已经使用分支模型进行了类似的分析，以分析武汉的爆发以寻找初始暴露事件的大小和基本传染率的合理范围。我们的分析扩展了这项工作，包括在症状发作之前进行传染性分析，病例分离。病毒潜伏期的明确建模以及传染时间。不确定性的关键领域是个体在症状发作之前是否感染传染病以及感染了多长时间，以及是否发生亚临床感染。两者都有可能使爆发更难控制。在症状难以量化之前是否发生了传播以及传播了多少。前驱症状（如疲劳和轻度发烧）的报告不足；因此，传播可能不是真正在症状之前发生，而是在明显症状之前发生。有证据表明在发病前有传播，因此我们使用了15％。对前驱症状的意识增强，因此直到隔离之前的短暂延误（如200335年北京SARS爆发中所见），将加强我们模型中对爆发的控制。如果接触者追踪包括对无症状接触者的测试，则可以隔离那些没有症状的接触者，这将减少模型中的传播。并非在所有情况下都可能与其他测试相关的成本。
可以对模型进行修改，以包括隔离后的某些传播（例如在医院中），这将降低实现控制的可能性。此外，我们将疫情控制的定义为在疫情爆发前3个月内已灭绝，而不受疫情规模或每周病例数的影响。如果目标是使爆发的总病例量保持在较低水平，则可以缩小此定义。这对于地方当局减少医疗保健激增可能是令人关注的，并且可能会限制地域分布。
我们的研究表明，在大多数可能的爆发情况下，仅病例隔离和接触者追踪不足以控制爆发，在某些情况下，甚至接近完美的接触者追踪仍将不足，因此需要采取进一步干预措施以实现控制。快速有效的接触者追踪可以减少病例的初始数量，这将使爆发更容易控制。有效的接触者追踪和隔离可以有助于减少爆发的总体规模或在更长的时间段内对其进行控制。
Feasibility of controlling COVID-19outbreaks by isolation of cases and contacts
https://www.thelancet.com/journals/langlo/article/PIIS2214-109X(20)30074-7/fulltext
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主讲人：郝毓盛（纳斯达克交易所中国区首席代表）