图解AACR19番外之IO专场
把两个IO治疗放到最后，出一个番外。
1 CD40激动型抗体联合化疗±Nivo一线治疗胰腺癌
2 anti-TIM3±anti-PD-1
CD40激动型抗体联合化疗±Nivo一线治疗胰腺癌
关于晚期胰腺癌的一线，可以参考先前推送“胰腺癌的治疗：砥砺前行”，主流方案是FOLFIRNOX和吉西他滨+白蛋白紫杉醇，虽然前者不管是缓解率还是生存期上都优于后者，但是由于不良事件比例更高，而晚期胰腺癌患者多数很难耐受，所以吉西他滨+白蛋白紫杉醇方案是主流的一线治疗方案。
这些化疗联合方案的缓解率都不算高；而前段时间披露的Nivo联合nab-P+Gem一项1期结果，简单与吉西他滨+白蛋白紫杉醇横向比较，也没有显著提升疗效。
化疗与靶向CD40及PD-1治疗的合理性：化疗释放抗原，提供给包括DC在内的抗原呈递细胞；CD40结合CD40L/CD154后在APC的启动与激活中起到关键作用；而在临床前的胰腺癌模型中，吉西他滨+白紫+CD40激动型抗体能够以T细胞依赖的形式摧毁肿瘤，在此基础上加anti-PD-1能进一步延长存活。
在这里研究人员展示了CD40激动型抗体APX005M联合吉西他滨+白紫化疗方案±Nivolumab治疗转移型PDAC(胰腺导管腺癌)的临床的初步结果。
关于APX50M，之前的推送整理过一些琐碎的资料，请点击：CD40
本次涉及的1b研究主要是联合用药的剂量探索：最早的队列B1是标准的化疗方案+0.1mg/kg的APX005M，随后分别递增到B2（化疗+APX005M 0.3 mg/kg）和C1（B1+Nivo），最后探索C2（B2+Nivo）,而将来进行的Phase 2将在较大的样本中进一步确认这些方案和剂量的安全和疗效。
研究目标
主要终点：1）确认各个方案的可行性、安全性和DLT；2）确认APX005M在联合化疗时的RP2D；3）确认APX005M在联合化疗+Nivo时的RP2D
次要终点：确认各个治疗组的ORR和DOR
探索性：APX005M在第1-4个疗程的PK; 各个治疗组的免疫PD效应(血液和组织取样)
关键入排条件
入组及随访
患者基线
安全性分析集30人，至少接受了1次剂量的研究药物
整体中位年龄66岁，男性47%，白人为主86.7%，ECOG PS 0和1分别43%和57%
中位治疗时间30.3周，目前还有27%仍在接受治疗
分析人群：安全性评估30人，DLT评估24人，纳入标准如下：
DLT及死亡
一共报道有2例DLT：B2和C1组各一例，都是粒细胞减少性发热(Febrile Neutropenia) ，明显是化疗相关，与APX005M或Nivo不相关，其中只有B2的1例是SAE，两例最终都得到恢复
报道1例死亡：治疗后第220天，4级浓度在，在B1组，与APX005M无关
不管怎么说安全性仍是不容忽视的问题，在20%以上患者中报道的3-4级TRAE如下：
最主要的淋巴细胞计数降低(66.7%)、中性粒细胞减少(40%)应该是化疗药物引起
无3-4级CRS
DLT评估的24名患者中，ORR 54%，DCR 92%
病灶的变化：
测定的25名患者中84%的病灶都相较基线有缩小
考虑到只是1b研究，没有纳入化疗±Nivo的结果分析，很难体现加入APX005M的优势
目前仍有8人在治疗中，其中B1组1人且超过1年，B2组2人仍在治疗且1人接近1年，C1组虽无人仍在治疗，C2组仍有5人在治疗但由于入组晚尚未超过1年
病灶大小随着时间的相对变化：除B2组的部分患者外多数患者的病灶在第一次给药后就开始缩小，并保持缩小很少有反弹
下面是高维成像下的肿瘤免疫特征谱的研究：整体上免疫细胞浸润较低，同时巨噬细胞量高而CD8 T细胞含量低
ctDNA水平的KRAS突变-肿瘤直径曲线显示：KRAS G12V/D/R突变的降低伴随着肿瘤缩小
B2和C2组的流式结果中观察到浆细胞量在C1D1后开始升高，这个初步结果提示治疗过程中B细胞的激活；而FACS分析也发现T细胞群体主要是CD4+的naive T和中央记忆型T细胞，目前正在做细胞群体动态变化的无偏差聚类分析
总结：Gem+NP+APX005M±Nivo的联合方案可控，各个组间都观察到了临床活性，综合各个因素，将APX005M 0.3mg/kg作为2期研究的剂量
所以这个研究还要看2期中Gem/NP+APX±Nivo和Gem/NP+Nivo组后的对比，对APX005M和Nivo的影响做一个大致的量化，才可以得出疗效上的结论，现在下结论不管说是encourage还是promising，都有点早。
anti-TIM3±anti-PD-1
诺华的anti-TM3 (MBG453) ± anti-PD-1 (PDR001, apartalizumab) 治疗晚期恶性肿瘤中的1/2期研究
TIM-3是天然免疫中关键的抑制型受体，最早在CD4+ Th1和CD8+ Tc1细胞上鉴定出表达，随后在Th17 、Treg和天然免疫细胞 (DC、NK和单核细胞)上鉴定出表达。机制方面：
可以看下Tesaro之前presentation上的总结：
与T细胞耗竭：TIM-3是耗竭型CD8+ T细胞进展的标志物，通常负调控这些细胞的活化；阻断TIM-3可以增强这些细胞的增殖和细胞因子的分泌
NSCLC免疫特征的多样性：TIM-3在分离的NSCLC肿瘤的CD8+ T细胞上高表达，同时这种高表达与PD-1表达水平升高正相关
树突状细胞：TIM-3也表达在肿瘤相关的DC，可能负调控DC和T细胞活化
所以说TIM-3作为一个关键的免疫检查点可作为下一代肿瘤免疫的靶点进行开发
MBG453与Spartalizumab的MOA
MBG453是靶向TIM-3并阻断其结合PtdSer人源化的IgG4单抗，TIM-3的阻断可能恢复效应T细胞活性来促进抗肿瘤免疫
Spartalizumab作为anti-PD-1单抗，省略500字
PD-1抵抗的临床模型中发现了TIM-3表达的上调，临床前的模型也证明了anti-PD-1和anti-TIM-3联合治疗有协同性
MBG543能以高亲和力竞争PtdSer结合TIM-3，这种机制得到了结构的确认
研究设计：MBG453±Spartalizumab，探索不同的剂量
主要目的：安全性和可耐受性及RP2D
次要目的：初步疗效，PK和PD
关键入排标准：入组患者可以先前接受anti-PD-1/-L1治疗
患者基线：MBG453及MBG453+Spartalizumab组分别14%和27%先前接受过anti-PD-1/-L1治疗
疾病特征：两组都是篮式研究，都纳入了十种以上常见肿瘤
至数据截至日，单药组和联合组分别只有1.1%和12.8%的患者在组，终止治疗的最主要原因是疾病进展，分别85.1%和72.1%，因为AE终止的分布1.1%和5.8%，死亡的分别3.4%和4.7%
PK数据：单药和联合组的PK接近，MBG453的暴露与剂量升高成比例，同时呈现低至中度的蓄积作用，半衰期5.6-16.7 d，低剂量组的半衰期较低可能是靶点介导了药物分布
可溶性TIM-3一般可作为预后更差的marker，这里800mg Q4W的剂量水平下sTIM3浓度可以到平台期；基于PK、循环可溶性TIM-3和模拟的瘤内注射的TIM-3受体结合率，RP2D建议为MBG453 800 mg Q4W(亦可600 mg Q3W或400 mg Q2W)±spartalizumab 400 Q4W
2%以上患者中报道的TRAEs：单药组几乎没有3-4级，加上spartalizumab后疲劳、食欲下降等TRAEs增加，但基本是1-2级，3级TRAEs也不高，也没有报道发生新的不良事件，安全可控，这个没得说
单药组没缓解，联合组ORR 4.7%
回顾TSR-002(anti-TIM-3)+TSR-042(anti-PD-1)在NSCLC中的数据：要知道TESARO还能用患者接受anti-PD-1/PD-L1治疗来搪塞，MBG453±Spartalizumab组的之前多数可是未经anti-PD-1/PD-L1治疗
MBG453单药组获得SD患者的药物暴露事件：只有1名患者仍在治疗，最长的疾病稳定在10-12mo（卵巢癌、NSCLC和其它各1例）
MBG453+Spartalizumab联合组的获得PR或SD患者的药物暴露时间：仍有8人在治疗中（包括3例PR，2 CRC+1 NSCLC），其它各种数字游戏大家可以以一比对，我对颜色的敏感性不高，比如啥叫藏青色？
再来看联合组的缓解情况，上图说了一部分，4名缓解的患者中：2 CRC+1 SCLC+1 NSCLC
1)CRC:：共6人，联合治疗缓解率33.3%(2/6，MSI和MSS各1例)，先前未接受anti-PD-1/-L1治疗，
2)SCLC：共3人，联合治疗缓解率33.3%(1/3)，先前1人接受anti-PD-1/-L1治疗且无人产生缓解
3)NSCLC：6人，联合治疗缓解率16.6(1/6)，先前5人接受过anti-PD-1/-L1只有1人缓解
还是不能说明缓解率的些许提升是哪个因素贡献，要确定是anti-TIM-3 or anti-PD-1单药起作用还是联合产生协同起作用
NSCLC的病例：有脑及淋巴结转移，先接受颅部手术及放疗，一线Beva+化疗及二线Nivo后BOR均为SD，接受联合治疗前IHC显示TIM-3、Lag-3及PD-L1高表达，治疗后第三个疗程PR，但是我们知道有5名NSCLC患者是先前接受过anti-PD-1/-L1治疗的，那么剩下4人呢？
虽然联合组显示INF-γ分泌高于单药组，但是由于样本量小、肿瘤类型太多，以及活检组缺少缓解，所以现在还不能得出INF-γ基因特征和抗肿瘤效应的相关性
结论：well tolerated but no effect，要不再screen下患者
欲渡黄河冰塞川，将登太行雪满山