细菌“助长”肿瘤发生发展？微生物疗法开启肺癌治疗全新探索！
记得多年前，有位年长的朋友，跟小觅蜂回忆小时候的一场遭遇。那时，他得了一种怪病，身上多处长出了鹅蛋大小的肿块，久也不好。从乡镇到城里，大大小小的医院都跑遍了，却总也看不好，眼看病情进展、肿块破溃，奄奄一息之际，母亲找来村里的赤脚医生，拿抗生素粉末铺在身上，结果身上的肿块居然神奇般的愈合了。后来，这位朋友健康长大，再没发过怪病。由于年代久远，这件事已无法细细考究，但抗生素的神奇作用却给这位朋友留下了深刻的印象。抗生素的杀菌作用和肿瘤又是怎么联系起来的呢？
助纣为虐：定殖在肿瘤中的细菌是肿瘤发生发展的“帮凶”目前，细菌与癌症的关系还不明确。但一些微生物似乎与某种特定的肿瘤之间存在着某种特别的关系，这一观点已得到部分证实。例如，寄宿在胃黏膜中的幽门螺杆菌一旦失去控制，就可能引起慢性胃炎，严重后果会导致胃癌的发生。细菌相关癌症幽门螺杆菌胃癌伤寒沙门氏菌胆囊癌肺炎衣原体肺癌牛链球菌，具核梭杆菌结直肠癌二氧化碳胞菌口腔鳞状细胞癌贲门链球菌食管癌上个月，以色列魏茨曼研究所在《科学》期刊发文称：人类的肿瘤，从大脑到骨骼，几乎每个部位的肿瘤都有微生物存在。他们发现，这些微生物的组成，会针对肿瘤类型的不同而各不相同，其中乳腺癌的组成是最为多样的，每个乳腺肿瘤样本中有16.4种细菌，其他肿瘤一般都在9种左右。这些特定的微生物会在肿瘤细胞质中存活，在靠近细胞核的区域定殖、生长。进而影响肿瘤细胞的生化进程。不同肿瘤的细菌成分差异也非常之大，而且细菌表现出的这些差异恰好与肿瘤的适应性生长密切相关，也就是说肿瘤与细菌之间产生了某种“共生”关系，促进了肿瘤的异常增殖和生长。譬如：潜伏在人类胰腺癌细胞中的细菌，可以通过“消化”和灭活药物的方式，保护癌细胞免受化疗的侵害，将大大降低化疗的疗效；在骨癌中，细菌的羟脯氨酸降解能力升高了，而正常组织或其他肿瘤组织则没有这个表现。由此带来的影响则是，骨癌中的溶骨性改变会越来越严重，极易产生骨折、疼痛等并发症；和非吸烟的肺癌患者相比，吸烟者肺癌中的细菌能够代谢更多烟雾中有毒物质，如尼古丁、甲苯和苯酚等。
图片来自：魏茨曼研究所
双刃剑：特定的细菌可以影响抗肿瘤免疫反应魏茨曼研究所的这个研究还报告道：细菌不仅存在于癌细胞中，还存在于肿瘤微环境中的免疫细胞当中。要知道免疫细胞可是抗击肿瘤细胞的“头部部队”，但研究者们发现，有的细菌可以增强抗肿瘤免疫反应，另一些则会抑制这种反应。研究发现，对免疫检查点抑制剂(ICIs)治疗响应性高的黑色素瘤，其中细菌种群的丰富度更高。相反，免疫治疗不响应者细菌丰度略低。小觅蜂在这里有一个猜想：如果能将细菌的这种性质很好的利用在免疫治疗中，免疫治疗的疗效是否将大大提高！果不其然，科学家们已经证实了这个想法，《科学》期刊曾经发表过多篇文章，论述肠道微生物菌群影响肿瘤免疫治疗。
肠道微生物与癌症图片来源：《Science》2018年1月刊2015年，法国Gustave Roussy癌症中心的免疫学家Laurence Zivogel博士发现，肠道中具有多形拟杆菌和懦弱类杆菌的小鼠，在接受CTLA-4抗体治疗时，疗效更好。与之相对应的，肠道中没有任何细菌的荷瘤小鼠，免疫治疗几无响应。后来又有学者证实双歧杆菌利于PD-L1抑制剂的抗肿瘤作用。两年后，Laurence Zivogel博士试图通过临床试验证实微生物与抗肿瘤免疫治疗的关系。他们发现，服用抗生素抑菌的癌症患者，由于出现了肠道菌群紊乱，在接受PD-1抑制剂治疗之后，癌症很快就复发了。他们的总体生存期(OS)竟然比没服用抗生素的患者缩短了近45%！后来，研究人员把人类患者的肠道微生物移植到无菌小鼠身上。他们发现，免疫治疗有效者的肠道微生物让小鼠接受PD-1/L1抑制剂治疗也出现了效果；而治疗无效患者的肠道微生物移植给小鼠后，小鼠的免疫治疗仍旧是无效的。我们知道，肿瘤免疫治疗其实就是通过激活机体的抗肿瘤免疫反应发挥抗癌作用。Zivogel博士的研究说明，有的微生物集团能够协助激活抗肿瘤免疫反应，有的则正相反，会抑制免疫反应。
微生物疗法：一种全新的肺癌治疗手段肿瘤和微生物之间这种“错综复杂”的相互联系，刚好可供科学家们利用，找出“师夷长技以制夷”的抗癌新法。为了达到这个目的，麻省理工学院(MIT)的癌症生物学家们做了尝试。他们首先通过基因改造的方法，让实验小鼠在几周内患上肺腺癌。随后发现，这些小鼠肺部的细菌总量出现了明显的增多，可是各种细菌的种类却减少了，也就是种群的丰度下降。这意味着，随着局部微生物组成被肺癌破坏，其“微生态”的生物多样性下降了。细菌的这种变化，引发了具有免疫抑制功能的γδT细胞的增多。这类免疫抑制细胞刺激分泌了多种细胞炎症因子，实验证实，这些炎症因子恰好为肿瘤细胞的生长创造了“温床”。你可以把这个过程想象成一种“恶性循环”：
图片来源：觅健研究人员猜想：发育中的肿瘤通过破坏局部细菌的组成，来劫持肺部的免疫反应。最后，利用这些免疫细胞的“负性”作用，来发挥自己的生长优势。为了验证这个猜想，他们在无菌环境中继续进行实验。结果发现，无菌环境中出生和长大的小鼠，这种“负性”免疫反应没有发生，小鼠产生的肿瘤也小得多。知道了细菌和肿瘤之间的这一关系，在肿瘤开始生长的2~7周后，研究人员开始用抗生素治疗这些荷瘤小鼠。成果出乎意料，肿瘤缩小了约50%。除了直接针对微生物，如果阻断微生物的引发的下游负性免疫反应，会不会也有效果呢？于是，他们给小鼠服用了阻断γδT细胞或阻断IL-17细胞因子的药物，肿瘤果然明显缩小了！研究人员最终研究成果发表在去年一月份的《转化医学》杂志上。目前，研究人员正在寻找肺癌中存在的特定菌株，因为这样，就可以找到有针对性的抗生素。将来，用抗生素杀菌的方式就有可能控制住肺癌。看到这里，小觅蜂来给大家总结一下：我们要利用好细菌这把“双刃剑”，通过对特殊的菌群使用药物，增强免疫治疗的疗效，同时还要阻断细菌连接的“负性反应”，来阻止肿瘤细胞的生长。
微生物疗法：现代肿瘤免疫疗法的缘起之处其实，利用微生物治疗肿瘤的疗法很早就有了。它与现在“红极一时”的免疫治疗关系密切，可以说是现代肿瘤免疫疗法的起源。早在1891年，在人们对肿瘤的全身免疫治疗还一无所知的时代，外科手术是癌症的唯一治疗手段。一位美国外科医生威廉·科利(William Coley)博士发现，某些肿瘤患者在出现严重的细菌、真菌、病毒和原虫感染后，其肿瘤会自行消退。受此启发，Coley博士在治疗一位晚期喉癌患者时，尝试将活的化脓性链球菌培养提取液注射给。治疗过程中，患者出现了明显的细菌感染表现——即明显的炎症和免疫变态反应。神奇的是，这位患者的肿瘤得到了控制，并最终恢复了健康。这是微生物免疫治疗第一次有据可循的医疗记录。通过优化细菌培养物，逐渐增大注射剂量，并将提取液注射到肿瘤瘤体中，Coley疫苗后来成功治疗了肉瘤、癌、淋巴瘤、黑色素瘤和骨髓瘤等多种恶性肿瘤。许多病例出现了完全而持续的消退，5年生存率为80%。哪怕处于癌症晚期的患者，也有康复的案例。然而，微生物激发机体免疫活性的方法毒副反应较大，患者的耐受性是个问题。最终这种早期的免疫疗法被可控性更强的放疗、化疗手段取代了。但是，Coley博士的女儿Helen Coley Nauts却没有放弃肿瘤免疫治疗的理念，她整理了父亲关于肿瘤免疫疗法的资料，多方奔走，并于1953年创立美国癌症研究所(CRI)致力于肿瘤免疫学的研究。被誉为“现代肿瘤免疫学之父”的Lloyd J. Old博士就曾受雇于此。
图片来源：CRI官网为了纪念这位“免疫疗法之父”，美国癌症研究所（CRI）设立了William B. Coley奖，每年都会颁发给肿瘤免疫学领域的专家，这些研究加深了我们对免疫系统抗癌能力理解，为日后“肿瘤免疫治疗”的复兴奠定了基础。小结
自然环境中，生物多样性维系着多种生物体之间复杂的物质与能量交换，使得我们这个伟大的地球“生态圈”具有着勃勃生机，维系着生命体的循环、生长和进化。同样的，在微生物领域，多姿多彩的微生物种群维系着机体微生态的平衡，并最终决定着我们能否持续、健康的存活下去。很多觅友在患癌后反复考虑这样一个问题，为什么偏偏是我得了癌症？有的觅友会把癌症归结于某些客观因素，譬如吸烟、劳累、生活环境变化等。有的觅友则会认为是自己的操心、忧郁所致。多数癌症患者并不清楚自己为什么会得癌症，也更加搞不清为什么自己的癌症会进展。微生物与癌症的关系，似乎给我们的疑惑提供了一种更有意思的解释，也决定着面向未来癌症治疗的方向。责任编辑：觅健科普君封面图片来源：摄图网参考文献：[1]Deborah Nejman et al. The human tumor microbiome is composed of tumor type-specific intracellular bacteria.Science 29 May 2020：Vol. 368， Issue 6494， pp. 973-980 DOI：10.1126/science.aay9189[2]Chengcheng Jin, Georgia K. Lagoudas, Chen Zhao, Susan Bullman, Arjun Bhutkar, Bo Hu, Samuel Ameh, Demi Sandel, Xu Sue Liang, Sarah Mazzilli, Mark T. Whary, Matthew Meyerson, Ronald Germain, Paul C. Blainey, James G. Fox, Tyler Jacks. Commensal Microbiota Promote Lung Cancer Development via γδ T Cells. Cell, Jan. 31, 2019; DOI: 10.1016/j.cell.2018.12.040[3]Mager DL. Bacteria and cancer: cause, coincidence or cure? A review. J Transl Med. 2006;4:14. Published 2006 Mar 28. doi:10.1186/1479-5876-4-14