新型口服SERD药物来了，80%的乳腺癌患者可能从中受益！

近年来由于周围环境、饮食及生活习惯变化以及工作及学习压力增加等因素的共同作用,乳腺癌发病率呈明显上升趋势，其中，雌激素受体阳性 (ER + )患者的比例大大增加。

2020年，美国癌症协会^[1]统计的最新数据中表明：美国每年诊断出超过 250,000 例乳腺癌，其中，近80%是雌激素受体阳性 (ER + )。

在雌激素受体阳性的乳腺癌中，暴露于内源性雌激素（包括雌酮、雌二醇和雌三醇）会导致ER的二聚化并促进雌激素调节的基因转录。内分泌治疗通过在受体水平阻断雌激素的作用或抑制雌激素的产生来发挥作用。

迄今为止，科学家们已经开发了几类内分泌治疗，包括药物治疗和靶向治疗等，其中药物治疗主要为以下几类：

芳香酶抑制剂AI

通过雌激素剥夺导致肿瘤生长减少，但副作用明显，会引起骨质疏松症、关节疼痛和潮热等。

选择性雌激素受体调节剂SERM

代表药物是他莫昔芬。通过与ER结合引发受体构象变化并阻止肿瘤生长。然而，其雌激素样性质可能会导致血栓栓塞事件和子宫内膜增殖增加。

选择性雌激素受体降解剂SERDS

代表药物是氟维司群，具有独特的作用方法，因为它是一种高度特异性的药物，可抑制乳腺内的雌激素受体并通过抑制和降解下调ER。这类药物与AI和SERM相比，其副作用更小^[2]。

近年来，科学家们在选择性雌激素受体降解剂（SERD）类型药物中不断取得突破，临床应用也较为广泛。

图1 内分泌疗法的作用机制

在这五种机制的临床应用中，不得不提的就是一类称为“选择性雌激素受体降解剂 (SERD) ”的口服药。

什么是SERD？

SERD是一种小分子，它们通过与癌细胞表面的雌激素受体（ER）相结合，降低雌激素受体的稳定性，诱导它们被细胞正常的蛋白降解机制降解，从而降低雌激素受体水平，抑制癌细胞的生长。

与抑制雌激素活性的调节剂不同，SERD理论上通过介导雌激素受体的降解，能够更为全面地抑制雌激素受体的功能，并且可能解决雌激素受体突变产生的耐药性^[3]。

SERD药有哪些？

下一代口服SERD研发如火如荼，赛诺菲、罗氏等进入最终临床试验。

起初，因为耐药性及产生突变体的原因，大多数对内分泌治疗有反应的ER+ 转移性乳腺癌十分难治。但具有改进功效的内分泌治疗可能会克服由激活的体细胞突变体和其他机制产生的耐药性。

在临床前研究中，高浓度的氟维司群（FULV，一种选择性雌激素受体降解剂 (SERD) 和完全抗雌激素）是唯一将Y537S和D538G ERα突变体转录活性降低至基础水平的分子，主要通过诱导 ER 蛋白降解或阻断 ER 转录活性起作用。

氟维司群在其开发过程中经历了三个关键里程碑^[4]：

1

---初步批准250mg剂量的氟维司群用于二线内分泌治疗

两项联合分析研究比较氟维司群和阿那曲唑治疗既往接受过内分泌治疗的雌激素受体阳性乳腺癌患者的结果，初步批准了250mg剂量的氟维司群用于二线内分泌治疗。

2

---确定临床有效剂量

早期临床试验证明了氟维司群在实验室和临床环境中的有效性后，同意增加500 mg剂量的许可，在一项新辅助研究 NEWEST表明氟维司群500 mg具有优于较低剂量的优异生物活性。

这些结果与I/II期试验一致^[5] ，这也证明了随着氟维司群剂量的变化，ER表达的剂量依赖性降低。

另外通过评估接受250毫克或500毫克氟维司群给药方案患者的无病进展生存期，再次显示增加剂量后的患者预后状态优于原先剂量状态。

3

---获得批准作为晚期乳腺癌的一线内分泌治疗

根据FALCON（氟维司群和阿那曲唑在激素治疗初治晚期乳腺癌中的比较）试验的结果^[4] ，氟维司群已在全球范围内获得批准作为晚期乳腺癌的一线内分泌治疗^[5] 。

由于其在临床的疗效显著及副作用较少，目前，氟维司群是目前唯一被批准为 SERD 的肌内注射剂，由英国阿斯利康公司开发。它于2002年在美国和2004 年在欧洲获得批准。自首次在全球获批20年来，一直鲜少有同类竞争药物^[6]。

就在最近，这个垄断性局面将被打破，下一代选择性雌激素受体降解（SERD）药物开发已经达到了可以口服给药的最后阶段。法国赛诺菲计划在今年晚些时候申请一种新药，其次是瑞士的罗氏和英国的阿斯利康^[7]。

amcenestrant

赛诺菲（amcenestrant）正在进行针对雌激素受体阳性/HER2阴性患者的二线/三线关键性试验，预计在年底研发成功。

该药物是赛诺菲在肿瘤领域最关注的开发产品。无论是否存在与内分泌治疗抵抗相关的 ESR1 基因突变，它都被认为可以发挥巨大的治疗作用，并且据说是安全且耐受性良好的。由于它没有骨髓抑制作用，因此易于联合使用，目前正处于关键测试阶段。

giledestrant（RG6171）

罗氏正在开发一种名为giledestrant（RG6171）的新药物，与赛诺菲一样，其目标是在22年的二/三线应用。该药物的特点是在雌激素受体被降解前具有抑制其转录活性的作用。作为一线或新辅助疗法，与 palbociclib 的联合疗法也正在开发中。

camizestrant（AZD9833）

阿斯利康还在进行camizestrant（AZD9833）的3期（P3）临床试验。

elacestrant

意大利美纳里尼正在对去年从美国Radius公司推出的elacestrant进行P3测试。

新希望 & 新风险

毫无疑问，新型治疗机制的产生给患者带来了新的希望。临床指南共识已经明确建议，内分泌治疗为绝经前与绝经后HR+、HER2阴性转移性乳腺癌患者的标准首选，靶向联合内分泌治疗已被证实^[8]能够显著改善患者预后，这也进一步证实了以内分泌治疗为基础的治疗策略能够为HR+晚期乳腺癌带来的获益，巩固了内分泌治疗为一线优选的地位。

尽管大多数早期ER +乳腺癌对内分泌疗法高度敏感，但广泛的内分泌耐药机制对治愈临床转移性ER +乳腺癌构成了障碍，因此需要不断的研发新药物提高 ER +乳腺癌治愈率。

任何新药物新疗法的产生都会伴随着一定程度的风险，但是通过临床专家的不断深入研究，规避风险的手段已经被获取，使得乳腺癌新型内分泌治疗的格局变得更为清晰明朗，以内分泌治疗为基础的联合治疗策略逐步成为HR+晚期乳腺癌的“主力军”，正通过强有力的循证证据来逐步改善患者生存、改写乳腺癌诊疗实践。

责任编辑：乳腺癌互助君

参考文献：

1 Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2020. CA Cancer J Clin. 2020;70(1):7-30.

2 Howell A, Osborne CK, Morris C, Wakeling AE. ICI 182,780 (Faslodex): development of a novel, "pure" antiestrogen [published correction appears in Cancer 2001 Jan 15;91(2):455]. Cancer. 2000;89(4):817-825.

3 Bardia A, Kaklamani V, Wilks S, et al. Phase I Study of Elacestrant (RAD1901), a Novel Selective Estrogen Receptor Degrader, in ER-Positive, HER2-Negative Advanced Breast Cancer. J Clin Oncol. 2021;39(12):1360-1370.

4 Blackburn SA, Parks RM, Cheung KL. Fulvestrant for the treatment of advanced breast cancer. Expert Rev Anticancer Ther. 2018;18(7):619-628.

5 Kuter I, Gee J, Hegg R, et al. Dose-dependent change in biomarkers during neoadjuvant endocrine therapy with fulvestrant: results from NEWEST, a randomized phase II study. Breast Cancer Res Treat. 2012.

6 Answers News. グローバル製薬ニュース. 2021/4/28

7 Fanning SW, Jeselsohn R, Dharmarajan V, et al. The SERM/SERD bazedoxifene disrupts ESR1 helix 12 to overcome acquired hormone resistance in breast cancer cells. Elife. 2018;7:e37161. Published 2018 Nov 29.

8 Vasan N, Baselga J, Hyman DM. A view on drug resistance in cancer. Nature. 2019;575(7782):299-309.

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