三代EGFR靶向药拉泽替尼治耐药，有何过人之处？
拉泽替尼（Lazetinib）是在韩国获批上市的第三代EGFR靶向药，适应症为用于既往接受过EGFR-TKI治疗的EGFR T790M突变阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗。最新研究数据显示拉泽替尼+Amivantamab（JNJ-372）可治疗奥希替尼耐药患者。
拉泽替尼疗效媲美奥希替尼
拉泽替尼（Lazertinib，商品名LECLAZA）是韩国柳韩洋行（Yuhan）研发的第三代EGFR靶向药。
1/2期临床试验（YH25448-201）中，截止日期2019年9月30日，162例T790M阳性NSCLC患者（所有剂量），客观缓解率59%，中位无进展生存期10.9月。其中240mg剂量水平的78例患者，客观缓解率58%，中位无进展生存期11.0月。
在接受推荐剂量(每日240 mg)拉泽替尼治疗的24例脑转移患者中，颅内客观缓解率为71.4%， 中位无进展生存期为16.4个月。
在1/2期临床试验中，78例服用240mg每天一次拉泽替尼的患者，最常见（≧20%）的不良反应为皮疹（34.6％），瘙痒（33.3％），感觉异常（32.1％），肌肉痉挛（25.6％），头痛（24.4％）和腹泻（21.8％）和食欲下降（20.5％）。3级以上不良反应发生比例为28.2%。12.8%的患者减量，5.1%的患者永久停药。
食物和抗酸剂对拉泽替尼的生物利用度没有临床意义上的影响。
总的说拉泽替尼治疗EGFR-TKI耐药，继发T790M突变的患者疗效与奥希替尼相似，不良反应主要为与EGFR野生型抑制相关的皮疹、瘙痒、腹泻，目前未见血小板减少的报道。
拉泽替尼+Amivantamab破解奥希替尼耐药
今年ASCO线上年会报道的CHRYSALIS研究扩增队列数据显示拉泽替尼联合Amivantamab治疗奥希替尼耐药且未接受过化疗的患者客观缓解率达36%。
Amivantamab（JNJ-372）为强生旗下杨森（Janssen）公司开发的靶向EGFR/MET双特异性抗体，已被中美两国监管机构认证突破性疗法，用于含铂化疗进展后的20ins非小细胞肺癌治疗，近日美国FDA正式批准Amivantamab上市。
研究纳入45例患者，客观缓解率36%，其中1例完全缓解，15例部分缓解，中位缓解持续时间为9.6个月，69%的患者缓解超过6个月，中位无进展生存期为4.9个月。
对于存在明确EGFR/MET耐药变异的患者，如EGFR C797S、MET扩增、MET 14外显子跳跃突变，拉泽替尼联合Amivantamab的客观缓解率达47%。
图一 Amivantamab+lazertinib治疗EGFR/MET耐药变异的肿瘤变化瀑布图
对于非EGFR/MET耐药变异和耐药机制不明确的患者拉泽替尼联合Amivantamab的客观缓解率也达到29%。
图二 Amivantamab+lazertinib治疗非EGFR/MET耐药变异和耐药机制不明的肿瘤变化瀑布图
拉泽替尼为小分子药物，对脑转移有出色的疗效，联合大分子的Amivantamab能为脑转移患者提供更好的保护，而联合用药对免疫微环境也有调节作用，可增强抗肿瘤效应。临床数据也的确显示联合疗法对各种耐药变异都有一定的疗效，是解救EGFR-TKI耐药患者的良方。
肺腾了解到，国内正在开展拉泽替尼联合JNJ-372治疗的临床研究。如果想尽快用上这款新药，欢迎扫描下方二维码联系小助手咨询，我们将全程免费协助您入组！
参考资料：
1.Myung-Ju Ahn et al. Lazertinib in patients with EGFR mutation-positive advanced non-small-cell lung cancer: results from the dose escalation and dose expansion parts of a first-in-human, open-label, multicentre, phase 1–2 study
DOI:https://doi.org/10.1016/S1470-2045(19)30504-2
2.Sang-We Kim et al. Intracranial anti-tumor activity of lazertinib in patients with advanced NSCLC who progressed after prior EGFR TKI therapy: Data from a phase I/II study.
DOI: 10.1200/jco.2020.38.15_suppl.9571
3.Joshua Bauml et al . Amivantamab in combination with lazertinib for the treatment of osimertinib-relapsed, chemotherapy-naïve EGFR mutant (EGFRm) non-small cell lung cancer (NSCLC) and potential biomarkers for response.
DOI:10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.9006
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