程树群教授:肝癌合并癌栓转化治疗(附视频)

1、为什么要实施转化治疗?
Why
中国是世界上肝癌病例最多,肝切除病例最多的国家。
世界范围内,近一半肝癌病例在中国。
中国肝癌患者中,近一半患者接受过手术治疗。

2017年《中国原发性肝癌临床登记调查(CLCS)》

中国肝癌患者中,中晚期占近一半

2017年《中国原发性肝癌临床登记调查(CLCS)》

3个近一半反映了目前我国肝癌的现状。而手术治疗是肝癌治疗的主要手段。

在中国:手术切除是部分中晚期患者的有效选择:

一项中国回顾性分析显示,在BCLC B/C期患者中,不论肿瘤大小、肿瘤数目、是否存在肉眼血管侵犯及门静脉高压,较TACE相比,手术切除均与更长的生存期相关。

Zhong JH,Ke Y,Gong WF,et al.Ann Surg.2014;260(2):329-340.

晚期不能手术肝癌患者经转化治疗后行手术切除,术后5年生存率高:

·晚期肝癌(癌栓)经转化治疗后肿瘤有不同程度的缩小,之后再行手术切除或肝移植,术后2年生存率为25-57%。与可切除患者接受根治性切除术后5年生存率30-60%相当。

·而对于不可手术患者,5年生存率仅为6-8%。未经手术治疗的患者预后差,中位生存期为8-9个月。

一项日本研究:HCC伴PVTT外科治疗疗效更显著:
日本在2016年所作的全国大样本数据:

Kokudo,et al.Journal of Hepatology 2016 vol.65 j 938-943

研究显示:相较于非手术治疗HCC伴PVTT患者,手术切除与更长的生存时间显著相关。

另一项日本研究:合并PVTT的肝癌患者,经转化后切除疗效显著:

合并PVTT的晚期HCC患者经降期治疗后,手术切除较非手术切除可提供更好的生存获益。

Hamaoka M,et al.Int J Surg.2017;44:223-228.

上海东方肝胆医院团队研究数据:PVTT Ⅰ/Ⅱ型肝癌手术优于TACE:

回顾性分析了2002年1月至2014年1月,4家三甲医院所有接受手术治疗(n=745)、TACE(n=604)、TACE联合索拉非尼(n=113)或TACE联合放射治疗(n=118)的伴PVTT肝癌患者。结果显示:

Wang K,et al.Medicine(Baltimore).2016 Mar;95(11):e3015.

肝静脉癌栓-手术疗效优于TACE:

Chen ZH,Cheng SQ,et al.Hepatology Research 2019

手术对比TACE疗效的倾向性匹配分析,匹配后(多出近6个月):

中位总体生存时间14.0个月→20.9个月

中位无病生存时间7.2个月→13.0个月

肝静脉癌栓-手术疗效优于IMRT:

Chen ZH,Cheng SQ,et al.J GASTROEN HEPATOL(2019)

手术对比IMRT疗效的倾向性匹配分析,匹配后:

中位总体生存时间16.8个月→22.0个月

中位无病生存时间10.0个月→14.5个月

从上可看出,对于肝癌合并门静脉癌栓患者,如果可以进行手术治疗,是可以延长生存期的,所以对肝癌合并门静脉癌栓的患者进行转化治疗,从而使其获得手术治疗的机会是有必要的。

2、哪些病人需要转化治疗?
What
肝癌合并门静脉癌栓多学科诊治路径图(2016/2018版)(红字为更新后):
肝癌合并肝静脉癌栓多学科诊治路径图
肝癌合并胆管癌栓多学科诊治路径图(待发表)
以上路径图中,可以看出不同分期的患者应如何进行转化、降期治疗,以及可选择什么样的治疗方法。

肝癌合并门静脉癌栓国际新分期——刘程(刘允怡、程树群)分期:

Lau WY,Cheng SQ,et al.HBSN 2020
中华人民共和国国家卫生健康委员会.原发性肝癌诊疗规范(2019年版)

以前重视以肿瘤大小为标准的分期,但通过近几年的临床实践,发现影响肝癌治疗、预后的因素很多。在肿瘤的分期上,是否应该考虑更多的因素,如肿瘤大小(是否超过2cm界限)、肿瘤是否多发,是否存在MVI,是否癌栓发生等,以这些因素综合考虑,来探索新的分期标准,以指导肝癌的治疗和预后评估,从而让患者获益最大化。在这方面可以进行进一步的探索。

3、临床如何实施转化治疗?
How

转化主要考虑三种患者人群:早期(Ⅰ)-可切除;中期(Ⅱ)-不可切除;晚期(Ⅲ)-肝外转移。


早期(Ⅰ)-可切除

门静脉癌栓术前:新辅助治疗。对早期可切除患者先进行辅助治疗,再行手术切除,可提高疗效。

一项前瞻性研究(降期组45例,对照组50例),降期比例:86.6%(39/45),并发症无差异,采用先放疗后手术切除。结果:
2年复发率:69.0%→35.6%。
2年总体生存率:0%→20.4%。

发表在HPB2016;18:549

病例:放疗后切除:

付某,男,45岁,因“体检发现右肝占位1周”入院。

CT:肝右叶巨块型肝癌,大小约13.8*9.5cm,门静脉右支癌栓。

TB:15.3μmol/L,ALB:38.7g/L,AST:68u/L,AFP:24.0ug/L,DCP:90781mAU/ml。

进行放疗。放疗后查体:

付某,男,45岁,因“原发性肝癌放疗后3周”入院。

CT:肝右叶巨块型肝癌,大小约11.8*8.5cm,门静脉右支癌栓回缩

TB:15.3μmol/L,ALB:38.7g/L,AST:68u/L,AFP:9.3ug/L,DCP:72858mAU/ml。
从以上可看出,在放疗3周后,肿瘤缩小,癌栓萎缩。之后行右肝肿瘤切除术+门脉癌栓取出术,至今存活(24月),未复发。
靶向药物新辅助治疗使伴PVTT晚期HCC成功降期并行根治性肝切除术:
两例伴PVTT患者分别接受靶向药物治疗10个月和12个月后:
·肿瘤体积缩小,PVTT消失,AFP恢复正常,可行根治性手术切除。

·术后随访12个月和16个月未见复发。

Irtan S,et al.Liver Int.2011 May;31(5):740-3.

中期(Ⅱ)—不可切除,转化降期重点
TACE是该阶段转化治疗的选择之一,但具有局限性。

有效性和局限性

放疗联合介入治疗优于单一治疗方法,成为主流趋势。

·放疗+TACE>TACE(11.0 vs.3.9月,112例vs.735例)。
·放疗+TACE>TACE+放疗(13.2 vs.7.4月,36例vs.76例)。

·TACE+放疗>索拉非尼Sorafenib(33.3% vs.2.2% 45例vs.45例)-降期比例11.1%(5例)。

靶向治疗在不可切除HCC的有效性汇总:

免疫治疗在不可切除HCC的有效性汇总:

靶向、免疫药物的应用,极大的提高了不可切除HCC的治疗效果,给中晚期HCC患者带来曙光。在转化降期方面发挥了积极的作用,可以说从根本上扭转了不可切除HCC的治疗局面。对延长患者生命,改善生活质量,意义重大。

分子靶向联合免疫治疗在不可切除HCC的有效性汇总:

目前数据来看,免疫联合治疗效果更佳,令人振奋,可以说有了大的突破,给医生及患者带来了很大的信心。

晚期()—肝外转移
晚期(Ⅲ)肝外转移患者,以往治疗没有好的办法,近年通过探索,获得了一些经验。

如采用分子靶向+化疗药物诱导治疗:全反式维甲酸(ATRA)联合化疗新方案。

·ATRA诱导干细胞分化,提高化疗(顺铂)敏感性;改善索拉非尼耐药。

转化典型病例(传统治疗+系统治疗):

刘某某,1993年出生,27岁。无乙肝病史,无酗酒。2019年12月发现左肝“弥漫性”恶性占位伴门静脉主干癌栓。治疗措施:

·仑伐替尼:12mg口服 1/日+PD1单抗200mg静滴1/21天。

·放射治疗:照射野:癌栓及肿瘤,照射剂量300cgy连续7天。
之后行手术治疗,患者恢复良好,至今生存。
总结
手术切除是HCC合并癌栓患者获得长期生存的重要手段。
HCC合并癌栓仍然是手术切除的适应证,但初始可切除率仅为15%-30%,通过转化治疗创造手术机会成为HCC合并癌栓治疗的关键。
转化治疗需要重视传统治疗的联合,如TACE联合系统治疗、放疗联合系统治疗等。
局部联合系统治疗,有望成为主要的转化治疗方案。
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