肠·道 | 霍贵成：25分钟详解婴幼儿的“理想”肠道菌群
各位同仁大家好，我是来自于东北农业大学乳品科学教育部重点实验室的霍贵成。非常感谢热心肠平台的邀请，我今天要和大家分享的是：婴幼儿理想肠道菌群的建立与调控。
孩子是祖国的未来、民族的希望，无论从质量和数量上，我们都注重孩子的生长跟发育。
从数量上来讲，自二胎开放以来，我们国家人口的出生数量不但没有增加，反而逐年下降，现在数量已经触及底线。
在培养的质量问题上，我们现在也面临着许多新的问题。在智育的培养下，大家都非常重视，常常说到“要赢在起跑线上”。现在在肠道菌群这个问题上，也要赢在起跑线上。
因为现在有大量的科研成果表明，理想的肠道菌群是健康的基石，是一生健康的保证。
肠道有大约 200 克左右的微生物，这些微生物编辑的基因是人体基因的 10 倍多，所以又称为“第二基因组”；另外由于肠道与脑——肠-脑轴的关系，又称肠道是“第二大脑”。要是菌群失衡，会产生很多的疾病问题，涉及到肺、肝、胰以及免疫力等等方面。
现在就有问题了，什么样的菌群结构是理想的？我们现在在菌群结构上有什么差异？这些差异是健康还是不健康？
另外，谈到菌群结构，我们自然而然地会想到，生命早期菌群结构是很重要的。
因为生命早期的菌群结构的正常与否，会影响我们一生的健康。比如像超重、肥胖、一些免疫问题、代谢综合征以及慢性炎症问题，都可能是由于早期菌群结构的异常而引起的。
往往到成年的时候所产生的病，但是问题的根源是我们昨天的错。现在我们感觉到，肠道菌群的健康与平衡是非常重要的，不能说“肠道菌群万能”，但至少可以说“没有健康的肠道菌群是万万不能的”。
现在看婴儿肠道菌群的情况。文献报道，婴儿肠道菌群在 100 年来发生的巨变是令人不安的，过去一个世纪里，婴儿肠道菌群发生了什么样的变化呢？
第一个，就母乳喂养婴儿来讲，他的粪便的 pH 值现在急剧上升，这些 pH 的上升有利于致病菌的生长。
第二个就是，婴儿肠道中的双歧杆菌在减少，这种减少的原因就是现在抗生素的应用以及配方粉的使用。
双歧杆菌的减少会带来很多问题，而目前我们面临的婴幼儿健康问题有这么些：比如说，跟免疫密切相关的——像过敏性的疾病以及自身免疫疾病，还有自闭症、精神问题、I 型糖尿病、肥胖、超重以及 IBD（炎症性肠病）、IBS（肠易激综合征）这样的问题，都是跟肠道菌群密切相关的。
首先看肠道菌群与儿童 I 型糖尿病。儿童的糖尿病主要是 I 型糖尿病，是自身免疫性造成的，而这种糖尿病的发生与早期肠道菌群的紊乱有很大的关系。
当血液中出现阳性抗体时，临床症状期间，肠道菌群的多样性是低的，产丁酸跟乳酸的微生物丰度也是降低的，这说明 I 型糖尿病和肠道菌群有关。
现在研究结果表明，3 岁前患 I 型糖尿病的婴儿粪便里边的拟杆菌门跟厚壁菌门的比例升高了。这里边典型就是，一些产丁酸和能够降解肠粘膜多糖的菌减少了。
另外一个显著的问题就是稍大婴儿的关键问题，他们缺青春双歧杆菌，小的婴儿又缺假链双歧杆菌，而且拟杆菌的丰度比较高。
这里有一个菌引起了科研人员的高度注意，就是 B.dorei（多氏拟杆菌）。这个菌的丰度在 7.6 个月的时候达到高峰，和固体食物的饲喂有关，而且这个菌的升高和I型糖尿病出现的前期的血清中抗 β 受体的抗体有关。
自闭症与肠道菌群有着密切的关系。8 岁前患自闭症儿童的比例现在是升高的，男孩比女孩还高。他们的菌群发生了什么样的变化呢？他们主要是双歧杆菌和厚壁菌门的比例减少了，还有一些其他真菌的问题。
生命早期改变肠道菌群结构的因素，比如说使用抗生素等等，都能使患自闭症的风险增高，这里面就是肠道菌群紊乱影响到大脑。
关键的问题就是肠上皮细胞发生了肠漏，引起了肠漏以后，肠道里面一些微生物的代谢产物就会通过漏了的肠上皮进入血液循环系统，然后通过血脑屏障进入大脑，影响脑的问题，产生了一些精神性的问题。
肥胖和肠道菌群的关系有非常经典的一个科学研究，那就是 Science 在 2013 年发表的一个研究成果。就是双胞胎遗传基础一样，一个胖、一个瘦，把胖的菌群移植给无菌鼠，把瘦的菌群移植给无菌鼠，同样的低脂高纤维的膳食，结果胖的同胞产生了肥胖的鼠，瘦的仍然是瘦的，这就说明菌群与肥胖有密切的关系。
而现在，儿童的肥胖也很多，肥胖以后会产生很多的问题，如果要想减少这些问题，首先就要使肠道菌群和促进肠道菌群发育的一些东西——就是能让它产的短链脂肪酸增加，这个短链脂肪酸增加以后，就能够降低免疫问题和一些紊乱问题，能够减少肥胖。
这里面重点地要提一个事情，就是短链脂肪酸能调控胃泌素——也就是饥饿激素的下降，所以能产生饱腹感，不至于吃得过多。
菌群 结构与 3 岁儿童的肥胖关系密切，这有很多研究。这里边提到，很重要的一个就是 Dorea 菌，这个菌在胖的孩子里很多，阿克曼菌在瘦的正常群体的孩子里很多，这就充分表明，菌群结构对儿童是非常重要的。
既然如此，那么我们对于孩子需要解决什么问题，从生物学的角度很清楚。
第一就是菌群的基础源要好，就是理想的肠道菌群结构是什么，关键的菌是什么，那么我们提到的双歧杆菌是非常重要的，双歧杆菌的定植模式是什么样的。
再一个就是促菌的条件，因为细菌的碳来源主要是一些多糖，就是哪些食物或者哪些多糖，是能够维持肠道及免疫系统的健康的生长，或者支持有益微生物的生长。
就菌群的基础来源而言，我们需要清楚三个问题，一个问题就是，理想的菌群结构是什么？另外一个，哪些是先驱菌？哪些是关键的优势菌？
菌群的关键来源就是母亲，母亲的肠道、母乳和生殖道是最关键的三个基础菌群的来源。妈妈的菌群健康，自然给孩子提供一个健康的基础源菌群。
非常遗憾的是，现在妈妈的菌群的健康基础有问题。另外，好多代谢综合征，我们现在也是居高不下、与日俱增，比如像过敏、肥胖、糖尿病以及 IBD 这样的问题。
什么时候调控最有效？那就是有一个窗口期的问题。首先就是在怀孕期间；另外一个就是喂养方式，就是哺乳期，至少 6 个月的哺乳期，那就是母乳喂养、人工喂养；再一个就是辅食。
什么食物对小孩是适用的，是安全的？过去食物的安全性是按它的化学成分、营养价值、有毒、致癌等等来评价，而没有菌群结构变化以及健康的评价指标。所以现在是不是对我们的食品安全问题要引入新的概念，就是对肠道菌群是否有益。
肠子里那么多的微生物，我们肯定不可能对所有微生物进行调控，首先就要明确什么是核心的菌群。婴儿肠道里面优势的菌，比如说双歧杆菌、韦氏菌、链球菌等等，也是包括拟杆菌，它和成人是不一样的。这里面跟成人有重叠的一些菌，这也充分说明，儿童时候的菌群对成年时候也有很大的影响。
这里面有一个很经典的研究，2019 年发表在 Science 上的一个文章，Jeffrey Gordon 他们做的实验，在孟加拉做的实验。就是孟加拉的孩子营养缺乏，他们的正常的肠道菌群发生了改变，通过这个研究发现，对于肠道菌群来讲，它是发育的好还是不好，操作 15 个共变的细菌，就可以做到这一点。
这项研究也给提供了另外一个问题，就是通过调节营养，也能够把这个不正常的菌群恢复到正常状态。比如像双歧杆菌和长双歧杆菌，在婴幼儿肠道菌群的健康中占有极为重要的地位。
调控肠道菌群有 4 个关键点。
第一个关键点就是出生的时候，这时候主要是定植了一些兼性的厌氧菌，它的主要功能就是要产生一个厌氧的环境，为双歧杆菌定植提供理想的肠道环境。
那么双歧杆菌定植，拟杆菌、梭菌这样的菌，是我们期望的。在哺乳期，我们就要希望有大量的双歧杆菌在定植。
在辅食引入以后，1 岁到 3 岁的时候，菌群有一些变化，这时候可能辅食的调控有很重要的作用。
现在双歧杆菌的研究，就是从不同的动物体内分离出来 59 个双歧杆菌。在人体内，其实重要的就几个，比如说有 5 种双歧杆菌，特别在婴儿时期来讲，比如像婴儿双歧、两歧双歧、短双歧，在婴儿肠道是常见的。成人里面，青春双歧、链双歧是比较多见的。
双歧杆菌除了它的菌群结构以外，它有很多的功能成分，这些功能成分对于肠上皮的发育以及免疫发育都非常重要。
这里边我们总结了一下婴儿双歧、短双歧、两歧双歧、链双歧这样的双歧杆菌，它们有很多的细胞壁成分，这些成分对于肠道的发育、免疫的发育都很重要。我们从这里也能看出，就是婴儿和成年人是不一样的。
首先，双歧杆菌对免疫的调节作用。这里研究表明，就是出生 3 周跟 3 个月的时候，如果肠道里边的双歧杆菌低，他在1岁的时候，患免疫性的疾病风险大大增高，4 岁的时候就会出现哮喘。
模型动物实验已经证明，像青春双歧、动物双歧、两歧双歧跟假链双歧，它们都有免疫调节作用，比如说增高细胞因子、有抗炎作用、抑制 NF-kB 的激活通路等等。所以在免疫上，双歧杆菌占有很重要的地位。
早期双歧杆菌的定植都影响儿童期免疫系统的成熟。什么时候呢？就是 1 周龄时期双歧杆菌属的定植，与 3 岁时候表达的一些免疫细胞跟免疫因子密切相关。
在这项研究中，没有指明究竟哪种双歧杆菌的提高对于后面的影响更显著，这还是有待进一步研究。
我们在好几个地方提到了短双歧的问题，就是在婴儿的早期、哺乳期有短双歧。短双歧关键是有一个特殊的细胞壁成分，就是纤毛，这个纤毛就是有肠上皮增殖的作用。
我们知道，小孩一出生，肠的发育并不成熟，它需要成熟。这种成熟有两个因素促进它，一个因素就是母乳中的生长因子，另外一个就是像类似短双歧这样的肠上皮增殖因子——就是细胞壁成分纤毛，所以这个纤毛对于肠壁的成熟有很大的作用。肠壁的成熟对于防止肠漏什么等等都很有重要的作用。
另外，短双歧细胞壁成分纤毛的基因，让它在乳酸乳球菌中表达，表达完以后同样有增殖作用，这充分证明了短双歧它的纤毛对肠上皮增殖作用的重要性。
可见双歧杆菌对婴幼儿理想肠道菌群的建立是相当重要的。那么这里特别是在婴儿期，要特别密切关注短双歧、两歧双歧、婴儿双歧；在幼儿期，像长双歧、青春双歧、动物双歧，当然还有其他的双歧杆菌逐渐地增加或者丰富。
对于某一个婴儿来讲，是不是我们说的这些双歧杆菌，在每一个阶段都具备？或者说哪种双歧杆菌是最必需的？另外就是，这些宝贵的双歧杆菌的丰富来源究竟是哪里？这都是我们需要进行认真研究的。
很多的研究已经表明了，母乳喂养婴儿和母亲粪便中的双歧杆菌密切关联，母亲粪便中有的，婴儿粪便中也能有。比如说像婴儿双歧、长双歧等等的，母亲有，婴儿也有。这就充分说明，母亲的菌的结构和成分可以传递给婴儿，而且母亲是婴儿肠道菌群的关键来源。
我们 采集了城市中 14 名母乳喂养婴儿的正常粪便，进行双歧杆菌的培养分离，发现有动物双歧、假小链双歧、齿双歧跟长双歧。在哺乳期，我们刚才提到密切关注的是短双歧、婴儿双歧、两歧双歧，而我们的实验结果中没有这几种双歧杆菌。在这里我们要提到了，现在有动物双歧。我们有很多的地方都使用了动物双歧，作为益生菌添加物，在婴儿奶粉中使用。
另外我们又检测了 6 个月以后，给了辅食以后，儿童的粪便中的菌群结构，也分离到了比如像婴儿双歧、猪双歧、长双歧，特别多的是两歧双歧。
通过这些初步的研究表明，对于一个孩子或者一个地区的孩子，并不是提到的所有那些双歧杆菌都具备。
那么这里就有一个问题——那就是具备哪一类或者哪些双歧杆菌是最必要的。
现在看到，母亲的菌群对婴儿早期肠道菌群的发育是有很重要影响的。就是从出生到 4 个月龄的时候，50%的婴儿肠道菌群是来自母亲的肠道、生殖道跟口腔。
所以就有“正常”母亲这个问题。
好的菌群能垂直遗传，通过早期的定植，影响免疫、神经的发育。母亲的菌群可以调控后代对一系列儿童疾病的易感性，母亲的菌群对后代有一种“铭记”的影响，也就是我们今天也能够找得到当年母亲菌群的烙印。
好菌垂直遗传，坏菌同样也垂直遗传。母亲的菌群要是失衡了，引起的疾病问题，同样传递给孩子，在孩子成年以后，也出现了与母亲同样的表型。加拿大的这项研究是非常典型的，就是超重或者肥胖母亲的孩子，在 1 岁时出现肥胖的风险要比正常的母亲高3倍，如果是剖腹产，又提高到了 5 倍。
这里看到，妊娠期的肥胖跟体重增加，对肠道菌群的代谢有显著的影响。所以我们问：孕妇究竟能增加多少体重？应该胖到什么程度？这是非常关键的。
这里边分析了菌群的结构与代谢产物的关系，包括激素等等的。比如说像拟杆菌目与饥饿激素有密切的关系，所以拟杆菌多了就容易胖，因为人感觉老想吃；如果要是瘤胃球菌多了，跟毛螺菌科的菌多了，瘦素多，那吃的就少，所以体型比较苗条；还有负相关的关系等等。
这主要是告诉大家，在妊娠期要保持体重的正常，因为现在国内有很多妊娠期糖尿病，这个对孩子的影响是非常大的。
母亲她什么样的菌型，或者什么样的菌型去妊娠可能更好？现在主要是分了 3 种菌型，一种是拟杆菌型，一种是普雷沃氏杆菌型，还有就是瘤胃球菌型。前两种大多数人是这样的，第一种是西方式的，第二种是以富含碳水化合物、纤维性膳食为主，可能更适合我们这个民族。
菌群有了基础来源，很重要是要有菌生长的条件，也就是后肠的多糖来源，后肠多糖主要有 4 个来源。对于小孩来讲，一个就是母乳低聚糖，另外一个是自己肠粘膜产生的粘膜多糖，还有肠道微生物产生的胞外多糖，以及植物来源的一些可溶性的膳食纤维。
人乳低聚糖主要由 5 种单糖构成，看到这 5 种单糖，我们发现一个问题，就是缺果糖。果糖在这个膳食环境中是最多的，但是在这个低聚糖里没有果糖的成分。我们现在还能再补蔗糖和 FOS（低聚果糖），但是在母乳低聚糖里，没有果糖这个成分。
母乳的多糖基本分成两个型，一个是以岩藻糖为主的，一个是以唾液酸为主的，这么两个型。特别是在 I 型里边，有的母亲缺 α1-2 型的转糖酶，所以她不能叫分泌型的；有这个酶的，她是分泌型的。所以有把母亲的母乳分成分泌型跟非分泌型两种。
有人研究过了，不同的地区的母乳里边，它这个多糖的结构跟量是完全不一样的。这就给我们提了一个问题，不同的多糖结构与双歧杆菌的结构是不是有关联？国内也没有这方面的研究。
双歧杆菌为什么能利用很好的母乳低聚糖？因为它们有完美的多糖酶结构，典型的像短双歧、婴儿双歧、两歧双歧，而像长双歧和青春双歧更适合在给辅食的时候，因为它们有好的木聚糖酶跟阿拉伯聚糖酶的降解潜力。
母乳是最好的，但我们非常惨，国内的母乳喂养率在逐渐下降，15~20%的妈妈产后无奶。另外我们的喂养率是逐年下降，现在已经低于 30%，或者不到 40%。
那怎么办？肯定要人工喂养。人工喂养面临的问题是什么？牛奶以及其它动物的奶没有像人乳这样的低聚糖，对于人工喂养的孩子来讲，就是缺乏母乳来的多糖。那我们怎么来支持双歧杆菌的生长？这是一个问题。另外，人工喂养往往伴随着剖腹产，所以孩子的菌群结构也不理想。
我们实验室做了一个实验，就筛选一下，哪些乳适合婴儿肠道菌群的生长。我们把正常鼠进行抗生素处理，完了以后造成伪无菌的动物，然后进行灌服，然后测它的免疫及肠道菌群结构。
我们发现，菌群在属水平上的结构，不同的乳确实不一样。其中马奶跟人奶很接近，另外在免疫细胞上，马奶跟人奶也接近。这个实验也说明另外一个问题，就是不同的乳对于菌群结构跟免疫的调节是不一样的。
我们通过什么办法来评价肠道菌群是好还是坏？我们可以操作的，有这么 6 种情况：一个是肠道菌群的成熟，一个是微生物的多样性，一个是双歧杆菌的种类和多少，再一个就是产丁酸菌的存在跟多少，还有就是代谢产物以及肠道内容物的内环境。
我们如何基于菌群的生物标识，建立一个评定婴儿肠道菌群健康状况的方法？这是很重要的。
婴儿肠道菌群的健康影响到一生，所以要注重强化婴幼儿肠道菌群的建立及调控。
母亲的肠道菌群健康至关重要，与其说我们要调控婴儿，首先要调控好母亲肠道菌群的结构及健康。
同时，如何来调控备孕妇女、孕妇以及哺乳妈妈的肠道菌群，特别是人工喂养婴儿的肠道菌群健康，对于我们国家来讲，是一个巨大的挑战。
我今天就讲这么多，谢谢各位！