“卡博替尼”一骑绝尘，肾癌领域的“黑马”？
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读
卡博替尼&肾细胞癌
苹果酸卡博替尼（CabozantinibS-Malate）是一种喹啉类化合物，为新型多靶点广谱抗癌药物，卡博替尼抑制参与肿瘤细胞增殖、新血管形成和免疫细胞调节的酪氨酸激酶，包括MET、通过VEGF-R3的血管内皮生长因子受体1(VEGF-R1)和TAM激酶家族（TYRO3、AXL和MER），并具有对抗肿瘤诱导免疫抑制的免疫调节特性，可增强免疫检查点抑制剂的应答。
卡博替尼早前就已被批准用于晚期肾细胞癌（RCC）一线治疗，在透明肾细胞癌和非透明肾细胞癌中均表现出良好的抗肿瘤活性；就在今年1月，FDA又批准卡博替尼联合纳武利尤单抗一线治疗晚期RCC，同时近期发表的SWOG 1500研究结果表明卡博替尼可作为乳头状肾细胞癌（PRCC）患者的较佳治疗选择。
如此看来，卡博替尼可谓是肾癌领域中的一匹黑马，或可为肾癌患者带来更多获益。今天小编主要和大家分享SWOG 1500研究和CheckMate 9ER研究的最新结果，见识见识卡博替尼的实力！
晚期乳头状肾细胞癌：卡博替尼或取代舒尼替尼成为新的治疗标准
研究背景
乳头状肾细胞癌（PRCC）是一种罕见的恶性肿瘤，约占肾癌患者的15％。MET信号转导是PRCC的关键驱动因素，鉴于转移性PRCC尚无最佳疗法，SWOG 1500研究是一项随机、开放标签、II期临床试验，旨在比较现有标准治疗舒尼替尼与MET激酶抑制剂卡博替尼、克唑替尼和savolitinib治疗PRCC患者的疗效。
研究方法
本研究纳入147例18岁或以上的转移性PRCC患者，随机分配接受舒尼替尼、卡博替尼、克唑替尼或savolitinib治疗，并按既往治疗接受情况和PRCC亚型分层。所有药物均口服给药：舒尼替尼50 mg，给药4周，停药2周；卡博替尼60 mg每日一次；克唑替尼250 mg每日两次和savolitinib 600 mg每日一次。
主要终点为无进展生存期(PFS)，次要重点包括总生存期（OS）。
研究结果
卡博替尼组患者的PFS（中位数9.0个月，95%CI 6-12）优于舒尼替尼组（5.6个月）。
卡博替尼组的缓解率为23%，舒尼替尼组为4%（双侧检验p=0.010）。与舒尼替尼相比，Savolitinib和克唑替尼均未改善PFS。
接受舒尼替尼、卡博替尼、克唑替尼和savolitinib治疗的患者中，分别有31/45例(69%)、32/43例(74%)、10/27例(37%)和11/28例(39%)发生了3级或4级不良事件；卡博替尼组中记录了1例5级血栓栓塞事件。
四种给药方案的PFE和OS
研究结论
该研究结果显示，与舒尼替尼相比，双重VEGF-MET抑制剂卡博替尼治疗的PFS和OS均有显着改善，表明卡博替尼可作为PRCC患者的较佳治疗选择。
研究者说
City of Hope肿瘤内科教授、SWOG癌症研究主要研究者Sumanta(Monty)K. Pal说：“卡博替尼治疗PRCC的PFS和缓解率有显著改善，这一结果令人高兴，这些数据表明，对于罕见的PRCC患者，我们有了一种药物能给他们带来获益，这一发现将改变PRCC的临床治疗方式”。他还补充称，卡博替尼似乎在治疗组间具有均一效应，鉴于这一点，应将卡博替尼视为转移性肾细胞癌患者全身治疗的新参考标准。
晚期肾细胞癌：FDA批准纳武利尤单抗+卡博替尼联合治疗作为晚期RCC一线治疗
研究背景
在晚期肾细胞癌患者中，已观察到免疫、抗血管生成和信号转导阻滞剂不同组合的治疗方案的临床获益，其中卡博替尼和纳武利尤单抗均是获批用于治疗晚期肾细胞癌的疗法，并且已在III期试验中均显示作为单药治疗可改善总生存期，而纳武利尤单抗+卡博替尼治疗既往未经治疗的晚期肾细胞癌的疗效和安全性尚不清楚。CheckMate 9ER是一项III期、随机、开放性临床试验，旨在比较纳武利尤单抗联合卡博替尼与舒尼替尼治疗晚期肾细胞癌患者的疗效和安全性。
研究方法
本研究纳入651例既往未经治疗的晚期透明肾细胞癌成人患者，随机分配接受纳武利尤单抗（240 mg，每2周一次）联合卡博替尼（40 mg，每日一次）或舒尼替尼（50 mg，每日一次，每6周为一个周期，持续4周）。
主要终点是无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）和安全性。
研究结果
中位随访18.1个月，纳武利尤单抗联合卡博替尼组的PFS为16.6个月（95%CI，12.5-24.9），舒尼替尼组为8.3个月（95%CI，7.0-9.7）。
纳武利尤单抗联合卡博替尼组12个月时的OS为85.7%（95%CI，81.3-89.1），舒尼替尼组为75.6%（95%CI，70.5-80.0）。
ORR分别为55.7％和27.1％（P<0.001）。
接受纳武利尤单抗联合卡博替尼治疗组中有75.3%发生≥3级AEs，舒尼替尼治疗组有70.6%发生≥3级AEs。
纳武利尤单抗+卡博替尼组患者报告的健康相关生活质量优于舒尼替尼组。
总人群的无进展生存期和总生存期
研究结论
对于既往未经治疗的晚期肾细胞癌患者，在整体人群和肉瘤样变人群中纳武利尤单抗+卡博替尼在无进展生存期、总生存期和客观缓解方面的获益均显著优于舒尼替尼。
研究者说
Dana-Farber癌症研究所泌尿生殖系统肿瘤中心主任Toni Choueiri教授和哈佛医学院Jerome等人称，与舒尼替尼相比，卡博替尼和纳武利尤单抗联合用药显著改善了晚期肾细胞癌关键疗效指标——无进展生存期、总生存期和客观缓解率，同时因副作用导致的治疗中止率较低。CheckMate-9ER研究中显示治疗获益和生活质量指标强调了这种联合治疗对晚期肾癌患者的作用，随着FDA的批准，联合用药有望成为转移性肾细胞癌的标准。
总结与展望
总的来说，对于乳头状肾细胞癌这一罕见的恶性肿瘤来说，尽管目前舒尼替尼已成为晚期或转移性PRCC患者的参考治疗标准，但舒尼替尼治疗带来的无进展生存期（PFS）仍较短（1.6-6.0个月），缓解率也较低（0-13％），而卡博替尼的出现显著带来了更多获益。另外对于晚期肾细胞癌，纳武利尤单抗联合卡博替尼也显著改善了晚期肾细胞癌治疗的疗效。
鉴于基于卡博替尼的联合检查点抑制剂在透明细胞和非透明细胞肾细胞癌患者中的新活性，未来在PRCC患者中比较卡博替尼联合或不联合检查点抑制剂的研究或更为有趣。同时，联合用药治疗晚期RCC也有望给我们带来更多惊喜！
1.Pal SK, Tangen C, Thompson IM Jr, et al. A comparison of sunitinib with cabozantinib, crizotinib, and savolitinib for treatment of advanced papillary renal cell carcinoma: a randomised, open-label, phase 2 trial. Lancet. 2021 Feb 20;397(10275):695-703.
2.Choueiri TK, Powles T, Burotto M, et al. Nivolumab plus Cabozantinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2021 Mar 4;384(9):829-841.
3.https://www.healio.com/news/hematology-oncology/20210217/cabozantinib-may-be-new-standard-for-metastatic-papillary-kidney-cancer
4.https://www.healio.com/news/hematology-oncology/20210122/fda-approves-firstline-opdivocabometyx-regimen-for-advanced-renal-cell-carcinoma