【肺癌报告2020】杨帆教授：非小细胞肺癌新辅助免疫治疗研究大盘点
【摘要】：术前新辅助治疗能够为部分非小细胞肺癌患者带来生存获益，但获益程度尚不令人满意。随着免疫检查点抑制剂的出现，免疫治疗应用于非小细胞肺癌的新辅助治疗极具潜力，已经开展的II期临床研究证实新辅助免疫治疗能够使20%~85%的患者获得主要病理学缓解，优于既往新辅助化疗的数据。目前多项III期临床随机对照研究正在进行，以验证新辅助免疫治疗的应用价值。探索新辅助免疫治疗受益人群以及治疗过程中的疗效评估和预测标志物，是目前亟待解决的热点问题。本文对目前非小细胞肺癌新辅助免疫治疗的研究现状进行介绍。
【关键词】：非小细胞肺癌；新辅助治疗；免疫治疗；新辅助免疫治疗。
肺癌是目前世界范围内最常见的恶性肿瘤，国家癌症中心登记办公室最新调研数据显示：2015年我国新发肺癌病例约78.7万例，发病率为57.26/10万；肺癌死亡病例约63.1万例，死亡率为45.87/10万[1]。2018年GLOBOCAN的报告显示：目前肺癌在全球范围同样是发病率和死亡率最高的恶性肿瘤[2]。非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer, NSCLC）约占全部肺癌的85%，其治疗策略和生存预后与疾病的分期息息相关。根治性手术能够为早期和部分局部晚期的NSCLC带来最优的局部控制，但仍有部分患者出现肿瘤复发或远处转移[3]。因此，大量研究者致力于NSCLC的辅助治疗和新辅助治疗的探索。
手术前给与NSCLC患者新辅助治疗能够缩小肿瘤，清除体内微小转移瘤灶，降低肿瘤分期，提高完全切除率。多项随机临床对照研究证实：相较于单纯手术，术前新辅助化疗能够为NSCLC患者带来更好的生存获益[4-6]，但是新辅助化疗仅能够将5年生存率提高5%左右[7]。而对于局部晚期NSCLC患者（IIIA/N2），采用新辅助放化疗相较于新辅助化疗，并未改善无事件生存率或生存结局，亦未降低局部失败率[8]。因此，新辅助治疗模式的探索依然任重道远。
免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitor, ICI）的出现将肺癌的综合治疗带入了一个新的时代。目前，针对于无驱动基因的晚期NSCLC患者，免疫治疗参与的一线治疗或是后线治疗，都能够为患者带来生存获益[9-10]，免疫治疗单药或是免疫联合化疗的治疗方案，已经被美国国立综合癌症网络（NCCN）、欧洲肿瘤内科学学会（ESMO）、中国临床肿瘤学会（CSCO）等指南所推荐。与此同时，NSCLC新辅助免疫治疗的相关研究也正在如火如荼地进行。前期研究显示：新辅助免疫治疗能够为可切除的NSCLC患者带来高达43%的主要病理学缓解（Major pathological response, MPR）。因此，新辅助免疫治疗逐渐成为NSCLC治疗的研究热点[11]。
一、NSCLC新辅助免疫治疗的机制
目前，应用于临床的免疫检查点抑制剂主要包括：肿瘤程序性死亡分子受体1（Programmed cell death receptor-1, PD-1）或其配体（Programmed cell death ligand-1, PD-L1）抑制剂，以及细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（Cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4, CTLA-4）抑制剂[9-10]。免疫检查点抑制剂能够通过阻断T淋巴细胞与抗原呈递细胞之间的抑制性信号通路，激活肿瘤特异性T淋巴细胞的抗肿瘤作用。肺癌细胞能够过度表达免疫检查点分子，抑制免疫过程，进而达到肿瘤细胞的免疫逃逸[12]。前期的一项研究通过对I期肺腺癌患者的肿瘤组织、正常肺组织以及外周血进行单细胞测序分析显示：肺癌肿瘤组织中调节性T细胞比例上升，NK细胞和树突状细胞下降，效应T细胞/调节性T细胞比值下降[13]。因此在NSCLC的早期阶段，免疫异常已经开始参与了肿瘤的发生过程，这也为免疫治疗应用于新辅助治疗提供了理论基础。
早期初治的NSCLC患者体内存在大量肿瘤抗原，免疫检查点抑制剂能够激活抗肿瘤免疫反应、清除潜在的转移病灶并建立抗肿瘤的免疫记忆。Forde等[14]的研究显示：NSCLC患者采用新辅助免疫治疗后，能够在完全病理学缓解患者的血液中检测到肿瘤新抗原特异性T细胞克隆的显著扩增。而一项基于三阴乳腺癌的临床前研究[15]证实：新辅助免疫治疗相较于相同药物方案的辅助治疗，能够在荷瘤小鼠体内产生更多、更持久的肿瘤相关CD8+效应T细胞，这种效应在移除肿瘤后仍可持续存在，并且能够带来更长的生存时间。Cascone等[16]在2018年美国癌症研究协会年会报告了一项可切除NSCLC的临床前研究发现：与术后辅助免疫治疗相比，新辅助免疫治疗能够进一步延长生存时间、减少远处复发率，并诱导出更强的抗肿瘤免疫反应。上述研究结果预示着新辅助免疫治疗能够为NSCLC患者带来临床获益。
二、NSCLC新辅助免疫治疗的临床研究进展
1. 免疫单药治疗在NSCLC新辅助治疗中的探索：
CheckMate-159是最早探索NSCLC新辅助免疫治疗的临床研究[11]，该研究入组21名例初治、可手术切除的I~IIIA期NSCLC患者，术前给与2个周期的纳武利尤单抗新辅助治疗，结果显示：20例接受了根治性手术切除，其中9例（42.9%）达到了MPR。2019年研究者在美国临床肿瘤学会年会（ASCO）更新数据：在中位随访34.6个月时，中位无复发生存期和总生存期尚未达到MPR患者的疾病复发率低于未达到MPR患者。2019年ASCO年会报道的LCMC-3研究[17]是一项评估阿替利珠单抗用于初治IB~IIIA期或经筛选的IIIB期、可切除的NSCLC患者术前新辅助治疗疗效的研究，77例主要疗效评价人群中，病理学完全缓解率（Pathologic complete response, pCR）为5.2%（4/77），MPR率为19.5%（15/77），病理学缓解≥50%比例为49%（38/77）。此外，2019年世界肺癌大会（World conference on lung cancer, WCLC）报道了国产免疫检查点抑制剂信迪利单抗用于初治的可手术切除的IA~IIIB期NSCLC患者术前新辅助治疗的疗效[18]，信迪利单抗的pCR率为16.2%（6/37），MPR率为40.5%（15/37）。以上研究药物安全性均在可控范围，较高的MPR也预示着免疫新辅助治疗的良好前景。
2. 免疫联合治疗在NSCLC新辅助治疗中的探索：
双免疫联合方面，NEOSTAR研究[19, 20]对比了纳武利尤单抗单药和纳武利尤单抗联合伊匹木单抗双免疫新辅助治疗可切除NSCLC患者疗效的II期临床研究。2019年ASCO会议报道显示总体MPR+pCR率为25%（11/44），单药组和联合组分别为17%和33%；18%（8/44）患者达到pCR，单药组和联合组分别为9%和29%。总体的手术切除率为89%。研究结果提示双免疫联合治疗优于单药免疫新辅助治疗的疗效，两种治疗方式的切除率与既往新辅助化疗研究相当。
免疫联合化疗方面，NADIM研究[21, 22]首次探索了该方案在IIIA期NSCLC患者中的疗效。在这项II期临床研究中，受试者术前采用卡铂和紫杉醇联合纳武利尤单抗进行新辅助化疗，术后继续给与纳武利尤单抗辅助治疗。2019年ASCO会议报道的结果显示：MPR率为85.4%（35/41）,pCR率为71.4%（25/35），接受手术的41例患者均达到R0切除，同时安全性良好[19]。2020年研究者在Lancet Oncology更新生存数据：在意向性分析人群中，24个月的中位PFS和OS分别是77.1%和89.9%[22]，良好的生存数据预示新辅助免疫联合化疗有望将局部晚期NSCLC转变为一种可以治愈的疾病[22]。此外，2020年ASCO报道的SAKK 16/14研究提示：在新辅助化疗后序贯度伐利尤单抗能够获得高于单纯化疗的高应答率和无事件生存率[23]。2020年ASCO报道的另一项研究探讨了纳武利尤单抗联合培美曲塞+顺铂或吉西他滨+顺铂的新辅助治疗方案，旨在针对不同病理类型，进一步提高MPR[24]。
目前，多项III期临床研究正在开展，如CheckMate-816、CheckMate-77T、KEYNOTE-671、Impower-030、AEGEAN研究等，以进一步探讨新辅助免疫联合化疗在NSCLC治疗中的疗效和安全性。
三、新辅助免疫治疗受益人群的探索
2014年，Lancet Oncology刊发专家共识[14]提出，MPR能够反映新辅助免疫治疗的疗效，与NSCLC患者疗效呈正相关，建议将MPR作为可切除NSCLC新辅助治疗相关研究的替代终点。但MPR与患者长期生存及复发之间的相关性仍需更深入的论证。已有的研究[11, 20, 21]提示，PD-L1表达水平和肿瘤突变负荷（Tumor mutationburden, TMB）对NSCLC新辅助免疫治疗的疗效有一定指导意义。CheckMate-159研究显示[11]，患者能否达到MPR，与PD-L1表达水平无相关性，但与TMB成正相关。LCMC-3研究[17]显示，PD-L1表达水平和TMB均与能否达到MPR无关。而NEOSTAR研究[19, 20]则显示，治疗前PD-L1表达水平与影像缓解和病理缓解具有相关性。尽管目前尚无理想的NSCLC新辅助免疫治疗的预测标志物，但未来有可能纳入多种免疫反应指标（外周血细胞免疫亚群、新的模型评估方法）以预测NSCLC新辅助免疫治疗的疗效[25]。
四、新辅助免疫治疗过程中的疗效评估和预测
目前，常采用实体肿瘤免疫相关疗效评估标准（Modified RECIST1.1 for immune based therapeutics, iRECIST）对免疫治疗进行疗效评估[26]。与化疗不同，免疫治疗的疗效持续时间长、应答模式复杂，包括假性进展、超进展、分离式应答、延迟应答等不典型应答模式的发生率在13%左右[27]。因此，单纯的影像学评估方法具有一定的片面性。ChiCTR-OIC-17013726研究[18]显示：在NSCLC新辅助免疫治疗过程中，PET-CT的SUV值在治疗后下降＞30%可能成为新辅助免疫治疗疗效评估的可靠方法。分子影像技术的不断发展为在体检测PD-1/PD-L1表达提供了可能性。Lv等[28]开发的68Ga标记的纳米抗体PET显像探针68Ga-NOTA-Nb109能够实时显示在体肿瘤PD-L1表达情况；England等[29]用PD-1示踪剂89Zr-Df-Nivolumab有效地显示了在体表达PD-1的T淋巴细胞。因此，基于分子影像学的在体成像技术有望实现实时、动态、定量地检测在体肿瘤的PD-1/PD-L1表达情况。此外，CheckMate-159研究[11]提示，血液中的ctDNA和外周血T淋巴细胞扩增可能成为疗效评估和预测的方法。未来需要更多研究以探索更好的生物标志物来评估和预测NSCLC新辅助免疫治疗的疗效。
五、总结
新辅助免疫治疗展现出了很好的应用前景。但目前仍有诸多需要深入研究的内容，例如：新辅助免疫治疗过程中的免疫微环境变化、探索疗效评价和预测的分子标志物、新辅助免疫治疗联合方案的最优化、新辅助免疫治疗后的手术时机选择以及免疫相关副反应的预防和处理等。我们期待新辅助免疫治疗能够在NSCLC治疗中扮演更为重要的角色。
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杨帆
北京大学人民医院胸外科主任医师
美国图兰大学癌症中心博士后
中国抗癌协会 肺癌专业委员会委员
中国医学教育协会肺部肿瘤专委会委员
中华医学会胸心血管外科分会青委会秘书长
中国临床肿瘤学会青委会委员
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会青委会副主委
北京市医学奖励基金会肺癌青委会 副主委
外科组组长 《PlosONE》编委 《Lung Cancer》外科编委
来源：人民卫生出版社《临床知识》约稿