【有机】Angew：密歇根大学Sanford课题组实现钯介导下脂环胺的γ-C-H官能团化
含各种取代方式的脂环胺是生物活性分子中常见的结构片段，其合成通常需要多步反应引入适当官能化的脂环胺母核。目前，研究人员已经开发出多种方法实现脂环胺的活化Cα-H位的官能团化（Scheme 1a, kα）。研究表明，Cα-H键连接氮原子大大提高了其对氧化官能团化的反应性。此外，相对于未活化的C(sp3)-H键，氮原子氧化为自由基阳离子使Cα-H位酸性增强；相反，远离氮原子的C(sp3)-H键（如Cγ-H）通常比Cα-H的反应性低得多。因此，选择性在Cγ-H位进行反应充满挑战。
脂环胺的选择性γ-官能团化需要控制Cα-H（kα）与Cγ-H（kγ）的相对反应性，常见策略包括：a）用其他取代基封堵Cα-H位；b）将氮质子化从而使Cα-H失活；c）通过导向基团加速Cγ-H位官能团化。此前，在氮上引入导向基团可以通过“船式”中间体实现跨环Cγ-H活化（Int-1, Scheme 1b）。当用于该转化的钯催化剂与温和的芳基碘氧化剂络合时，kγ明显大于kα。因此，定向跨环C-H芳基化优于α-官能团化（Scheme 1b, entry I）。原则上，可以通过其他氧化剂代替芳基碘来扩大Cγ位引入官能团的范围，该氧化剂旨在转移目标官能团（X）；然而，改用其他更具动力学反应性的氧化剂，如NCS/NBS/NIS、高价碘试剂、亲电氟化试剂会导致kα急剧增加，使α-官能团化途径占主导地位（Scheme 1b, entry II）。近日，美国密歇根大学Melanie S. Sanford课题组开发了一种钯催化下脂环胺的跨环Cγ-H官能团化方法，该成果发表于近期Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.202101782）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
首先，作者利用NBS对1-A进行钯催化的跨环Cγ-H溴化（Scheme 2），1-A可以与PhI反应得到Cγ-H苯基化产物，而未检测到α-官能团化产物（kα << kγ）。然而，在其他类似催化条件下，用NBS代替PhI时，未检测到Cγ-H溴化产物γ-Br，而分别得到α-氧化产物α-N（30%）和α-O（30%）；当没有钯催化剂时，以几乎相同的收率得到α-N（25%）和α-O（31%）。上述结果表明：当用NBS时，固有的α-氧化速率（kα）明显大于钯催化的γ-氧化速率（kγ）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
假设可以通过预组装底物1-A和钯的络合物来逆转这些相对速率（Scheme 3a）。在可分离的钯络合物2-A中，γ-H/D交换快速，表明在NBS反应中与钯预络合可以增加kγ（相对于kα）。在100 ℃叔戊醇中，用NBS（1 eq.）处理复合物2-A（1 eq.），可以选择性形成γ-Br（收率50%），且α-N/α-O<1％。这种立体化学表明，Cγ-Br键的形成是通过“inner sphere”过程，并且构型保持。将溶剂改为乙腈后，γ-Br收率更高（70%），而α-N/α-O<1%。
为了使该方法更具实用性，作者对1-A/Pd络合物进行原位组装/γ-官能团化两步“一锅法”操作。首先，在乙腈中将1-A（1 eq.）、Pd(OAc)2（1 eq.）和吡啶（1 eq.）于100 ℃下搅拌1 h；然后加入NBS（1 eq.），同样温度下继续搅拌18 h得到的γ-Br（收率22%，α-N/α-O<1%，Scheme 3b）。在不加吡啶时，得到70%的γ-Br；加入DMSO（1 eq.）可以进一步将收率提高至75%，同时保持高选择性（α-N/α-O<1%）。
随后，作者基于各步骤的文献报道提出了其反应途径（Scheme 3c）：首先，1-A与Pd(OAc)2配位得到2-B，其中L可能是MeCN或DMSO；其次，经过乙酸酯辅助的跨环Cγ-H活化（Scheme 3c, i），NBS再将该烷基PdII中间体氧化为PdIV（Scheme 3c, ii）；最后，经高反应性PdIV中心解离及还原消除形成C(sp3)-Br键得到产物γ-Br，并且构型保持（Scheme 3c, iii）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
接下来，作者利用两步“一锅法”方案探索了一系列不同氧化剂，以便在γ位引入各种官能团（Scheme 4），该方法可以高γ-选择性和适中至良好的收率构建出C-O、C-S、C-N、C-F、C-Cl、C-I和C-B键。作者通过1H NMR及单晶X射线衍射确定官能团化的位点和立体选择性。在所有情况下，主要产物均为Cγ-H官能团化，并在C-X键形成中构型保持。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
最后，作者基于脂环胺底物评估了Cγ-H官能团化的适用范围（Scheme 5）。由于硼酸酯用途广泛，作者选择B2Pin2进行硼酸酯化反应。硝基、氨基、氰基、氯、溴、硼酸酯和酰胺等取代基均具有良好的耐受性。其他双环胺包括源自生物活性分子varenicline（10-BPin）和cytisine（12-BPin）的底物也可以高选择性得到Cγ-H硼化产物。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
结语：
Melanie S. Sanford课题组开发了一种脂环胺的γ-C-H键的跨环官能团化方法用于引入C(sp3)-卤素、氧、氮、硼和硫键。该转化的关键挑战是控制Cγ-H与Cα-H官能团化的相对速率，并通过在添加氧化剂之前预先将底物与钯进行络合来实现该选择性。